胃癌是我國(guó)最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，嚴(yán)重影響人民健康。目前，由于胃癌的腫瘤異質(zhì)性和化療藥物的耐藥等問題，進(jìn)展期胃癌綜合治療效果欠佳，因而開發(fā)新型胃癌治療藥物意義重大。近兩年，蘭州大學(xué)第二醫(yī)院焦作義團(tuán)隊(duì)從胃癌治療的臨床問題出發(fā)，通過胃癌治療靶點(diǎn)篩選、臨床大樣本驗(yàn)證，分子機(jī)制深入挖掘、靶向天然藥物篩選和胃癌人源化模型建立，在胃癌發(fā)病和靶向藥物耐藥機(jī)制以及天然靶向藥物開發(fā)等領(lǐng)域取得重要進(jìn)展。

近日，團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，HER2下游存在一條新的信號(hào)通路HER2/SHC1/SHCBP1/PLK1，該信號(hào)通路的異常激活與赫賽汀耐藥密切相關(guān)。并據(jù)此篩選發(fā)現(xiàn)了新型的SHCBP1-PLK1復(fù)合體的抑制劑茶黃素-3, 3’-雙沒食子酸(TFBG)，TFBG可顯著增敏赫賽汀治療胃癌的療效。該項(xiàng)研究成果揭示了HER2調(diào)控腫瘤生長(zhǎng)的新機(jī)制，為研發(fā)赫賽汀臨床增敏劑提供了新思路。上述成果以“Hyperactivation of HER2-SHCBP1-PLK1 axis promotes tumor cell mitosis and impairs trastuzumab sensitivity to gastric cancer”為題在期刊Nature Communications上發(fā)表。

此外，焦作義團(tuán)隊(duì)還針對(duì)Wnt/β-catenin信號(hào)通路異常的胃癌患者，在新治療靶點(diǎn)和靶向天然藥物開發(fā)方面取得了重要進(jìn)展，該成果闡明了β-catenin破壞復(fù)合物關(guān)鍵蛋白R(shí)ACK1在胃癌中缺失的上游泛素化調(diào)控機(jī)制，發(fā)現(xiàn)泛素結(jié)合酶UBE2T作為治療胃癌的有效靶點(diǎn)，在調(diào)控Wnt/β-catenin信號(hào)通路中發(fā)揮著重要作用。更值得關(guān)注的是該團(tuán)隊(duì)基于有效靶點(diǎn)UBE2T進(jìn)一步研發(fā)了有效治療胃癌的天然藥物柴胡皂苷，為Wnt/β-catenin信號(hào)通路異常激活的胃癌患者靶向藥物開辟了新前景。相關(guān)研究成果以“A novel UBE2T inhibitor suppresses Wnt/β-catenin signaling hyperactivation and gastric cancer progression by blocking RACK1 ubiquitination”為題發(fā)表于Oncogene。

上述成果在線發(fā)表后，引起了國(guó)內(nèi)外腫瘤學(xué)界和生物醫(yī)藥行業(yè)的高度關(guān)注和廣泛興趣，為胃癌臨床靶向治療提供了新思路，也對(duì)中藥單體天然藥物研發(fā)產(chǎn)生了有力推動(dòng)作用。