本文的通訊作者為廈門大學附屬第一醫院核醫學科閩南PET中心的陳皓鋆、孫龍教授，新加坡國立大學陳小元教授。廈門大學附屬第一醫院博士研究生逄一臻、趙亮，碩士生孟庭華為共同第一作者。
研究背景
成纖維細胞激活蛋白(Fibroblast activation protein, FAP)在多種上皮癌微環境中的腫瘤相關成纖維細胞(cancer associated fibroblasts, CAFs)中高表達，與腫瘤細胞的生長、侵襲、轉移等密切相關。已有一系列靶向FAP的小分子抑制劑(FAPI-04和FAPI-46)被研發報告并應用于腫瘤的PET顯像及核素治療。然而，由于其相對較短的的腫瘤滯留時間，限制FAPI探針在惡性腫瘤中的核素靶向治療效果。68Ga-FAP-2286是一種新近研發的環化多肽結構放射性分子探針。臨床前研究數據顯示，FAP-2286具有較FAPI小分子抑制劑更好的FAP親和力、更高的腫瘤攝取、以及更持久的腫瘤滯留時間，在臨床前荷瘤小鼠模型中表現出了較FAPI-46更強大的抗腫瘤治療效果。因此，FAP-2286有望作為一種理想的靶向分子應用于腫瘤的核素診療一體化。本研究中，作者探索靶向成纖維細胞激活蛋白(FAP)新型環肽分子探針68Ga-FAP-2286的顯像特點及在多種實體瘤中的診斷效能，并與18F-脫氧葡萄糖(FDG)及68Ga-FAPI-46 進行比較。
設計思路
前瞻性納入2022年2月至2022年5月期間行68Ga-FAP-2286 PET/CT顯像的腫瘤患者64例(經病理確診的初診及治療后復發患者)。PET/CT圖像由2位經驗豐富的醫師評估，以活檢或手術病理、臨床及影像隨訪結果為金標準。分析68Ga-FAP-2286 PET/CT顯像在體內的分布特征及在多種實體瘤中的診斷效能，并與18F-FDG及68Ga-FAPI-46 PET/CT進行頭對頭比較。
具體的腫瘤患者信息如表1中所示：
64例腫瘤患者中(包括15種不同類型惡性腫瘤)，44例為初診分期、20例為治療后復發/轉移患者。64例腫瘤患者中，63例同期接受18F-FDG PET/CT顯像進行對照(顯像時間間隔為1-7天)，19例接受68Ga-FAPI-46 PET/CT顯像進行對照(顯像時間間隔為1-7天)。
根據不同的檢查目的，64例患者分為以下四類：(1)常規影像學發現可疑病變，通過PET/CT進行良惡性鑒別(n=2);(2)病理診斷已明確為轉移性癌，通過PET/CT尋找原發灶(n=3);(3)腫瘤治療前分期(n=39);(4)腫瘤治療后的復發/轉移監測(n=20)。每例患者的最終診斷結果通過病理活檢(n=58)或影像學隨訪(n=6)的方式證實。
表1. 患者臨床特征
數據分析
18F-FDG、68Ga-FAP-2286及68Ga-FAPI-46三種顯像劑在不同腫瘤患者中的代表性PET圖像如圖1所示。68Ga-FAP-2286在腫瘤原發灶(median SUVmax: 11.1 vs. 6.9, P<0.001)、淋巴結轉移灶(median SUVmax: 10.6 vs. 6.2, P<0.001)、骨/內臟轉移灶中的攝取顯著高于18F-FDG，病灶在68Ga-FAP-2286 PET/CT圖像表現出較18F-FDG更高的靶/本底比。在19例接受68Ga-FAP-2286及68Ga-FAPI-46 PET/CT顯像的腫瘤患者中，68Ga-FAP-2286在腫瘤原發灶(13.6 vs. 13.3, P=0.53)、局部復發病灶(11.2 vs. 9.6, P=0.47)、淋巴結轉移(8.3 vs. 8.2, P=0.28)、肝轉移(4.6 vs. 4.4, P=0.35)、腹膜轉移(9.8 vs. 11.4, P=0.18)、骨轉移(6.9 vs. 5.8, P=0.074)病灶中的SUVmax與68Ga-FAPI-46的SUVmax均無統計學差異。
圖1. 18F-FDG、68Ga-FAP-2286和68Ga-FAPI-46 PET/CT在7例不同腫瘤類型患者中的MIP圖像，箭頭示腫瘤病變。
正常臟器的PET定量分析數據顯示：68Ga-FAP-2286體內的分布特征與68Ga-FAPI-46相似，但68Ga-FAP-2286在心、肝、腎臟中的攝取高于68Ga-FAPI-46，在唾液腺、甲狀腺、肌肉、胰腺中的攝取低于68Ga-FAPI-46(圖2)。
圖2 . 68Ga-FAP-2286和68Ga-FAPI-46在正常器官中的生物分布結果(n=19)。
多時間點68Ga-FAP-2286 PET/CT掃描(注射后0.5h、1h、3h)結果顯示：68Ga-FAP-2286在注射后0.5h已具有較高的腫瘤攝取、圖像靶/本底比較好;在3 h的延遲PET/CT顯像中，大多數腫瘤病灶表現出持續增高的腫瘤攝取(圖3)。
圖3. 一例鼻咽癌初診分期的66歲男性患者，在注射68Ga-FAP-2286 PET/CT后的多個時間點進行了PET/CT成像(0.5h、1h、3h)。PET/CT顯像結果提示：在鼻咽癌的原發病灶和轉移淋巴結中都觀察到了快速且穩定的顯像劑攝取，3h延遲顯像中腫瘤攝取持續增高。定量分析顯示，大多數病灶的SUVmax隨時間持續上升。
PET/CT診斷效能研究結果顯示：68Ga-FAP-2286 PET/CT中腫瘤病灶的檢出率顯著高于18F-FDG ，包括腫瘤原發灶(100% [46/46] vs. 80% [37/46], P=0.004)、淋巴結轉移灶(98% [105/107] vs. 85% [91/107], P=0.001)、骨/內臟轉移灶(95% [162/171] vs. 67%, [114/171], P<0.001)(圖4)。
圖4. 68Ga-FAP-2286與18F-FDG對比的代表性圖像;
(A)男，47歲，肝門部膽管癌，PET/CT腫瘤分期。68Ga-FAP-2286在原發腫瘤(實線箭頭)和轉移頸部淋巴結(虛線箭頭，通過活檢證實)中顯示出較高的示蹤劑攝取，而18F-FDG PET/CT中未見異常攝取。
(B) 女，47歲，舌癌手術切除6個月后行PET/CT檢查，提示腫瘤復發。與18F-FDG相比，68Ga-FAP-2286在舌癌復發灶中具有更高的顯像劑攝取，更好的靶/本底比(實線箭頭)。
(C)女，40歲，確診胃印戒細胞癌，PET/CT腫瘤分期。在原發腫瘤中，68Ga-FAP-2286顯示出較18F-FDG更高的腫瘤攝取(實線箭頭)。值得注意的是，縱隔及雙肺門腫大淋巴結表現為18F-FDG高攝取、但68Ga-FAP-2286低度攝取。隨后EBUS支氣管鏡活檢病理提示為炎性增生淋巴結。
64例患者中，19例患者(11例為初診分期、8例為治療后復發/轉移患者)另接受68Ga-FAPI-46 PET/CT顯像。68Ga-FAP-2286在腫瘤原發灶(13.6 vs. 13.3, P=0.53)、局部復發病灶(11.2 vs. 9.6, P=0.47)、淋巴結轉移(8.3 vs. 8.2, P=0.28)、肝轉移(4.6 vs. 4.4, P=0.35)、腹膜轉移(9.8 vs. 11.4, P=0.18)、骨轉移(6.9 vs. 5.8, P=0.074)病灶中的SUVmax與68Ga-FAPI-46 的SUVmax均無統計學差異。陽性病灶的檢出率在68Ga-FAP-2286及68Ga-FAPI-46 PET/CT中無差異(圖5)。
圖5. 男，44歲，膠質母細胞瘤術后1年，MRI提示右側額葉術區異常信號，考慮腫瘤復發可能。該患者行18F-FDG PET/CT檢查，但右額葉術區未見異常高代謝病灶。隨后行68Ga-FAPI-46及68Ga-FAP-2286 PET/CT顯像，在右額葉術區均可見異常顯像劑濃聚灶，與MRI提示異常信號范圍一致。此外，68Ga-FAP-2286 PET/CT顯示出較68Ga-FAPI-46更高的腫瘤攝取(SUVmax 4.2 vs. 2.7)及靶/本底比(TBR 70 vs. 45)。該患者隨后行手術切除，病理證實為膠質母細胞瘤復發。
盡管68Ga-FAP-2286及68Ga-FAPI-46 PET/CT對大部分病灶的檢出率相似，但在一例轉移性膽管細胞癌患者中，皮下肌肉多發轉移灶的68Ga-FAP-2286攝取明顯高于68Ga-FAPI-46(8.1 vs. 6.0，P=0.022)，且68Ga-FAP-2286 PET/CT較68Ga-FAPI-46檢測出更多數量的轉移性病灶(25 vs. 16)(圖6)。
圖6. 一例55歲男性患者，膽管癌術后半年，行PET/CT再分期。68Ga-FAP-2286 PET/CT顯示的皮下轉移灶數目及顯像劑攝取均高于68Ga-FAPI-46。
總結與展望
68Ga-FAP-2286 在多種實體瘤原發及轉移灶中具有較高的攝取和陽性病灶檢出率。與18F-FDG相比，68Ga-FAP-2286 PET/CT在部分腫瘤中顯示出更清晰的腫瘤輪廓和更多的轉移灶，對腫瘤的初始分期及治療后再分期具有較高的診斷效能。68Ga-FAP-2286的腫瘤攝取及陽性病灶檢出率與68Ga-FAPI-46無差異，但較68Ga-FAPI-46有更持久的腫瘤滯留時間。FAP-2286有望成為一種理想的分子探針應用于腫瘤的核素診療一體化。
