影像學

在線自適應計劃需要患者的實時影像，主要包括應用室內影像、CT、CBCT和MRI引導的自適應質子治療以及體內射程驗證的最新進展。

CT

室內影像可以通過每日計劃或重新計劃實現自適應。目前，配備容積成像系統的質子或離子治療中心均配備了CT或CBCT。由于治療機頭處的尺寸和空間要求，CT系統通常不能提供等中心成像。PSI開發的首批系統使用了患者對接臺，可以通過手推車在CT和治療床之間移動。在NIRS開發的另一套早期系統使用水平CT，環繞在坐著的患者四周。盡管該設備有較大空隙，仍可用于治療。目前，CT通常放置在治療室中，患者依靠在軌CT和患者定位機器人完成影像拍攝。與CBCT相比，室內CT在自適應治療方面有著諸多實際優勢，如更高的HU準確性，更好的圖像對比度和4D掃描能力。室內CT的缺點是需要較大空間的治療室，患者必須在顯像位和治療位之間移動。盡管CT影像可以輔以X射線成像或等中心表面成像，但實時成像和束流之間的間隙增加了患者在治療前靶區移動的風險。

CBCT

質子治療的CBCT系統可以安裝在機架、機頭、治療室里或治療床上。在機架和機頭處安裝最適合完成治療位置成像。影響自適應計劃的主要特征是視窗和HU值的準確性。CBCT影像的普及使劑量計算越來越準確。對于光子自適應治療，基于CBCT的劑量計算通常被認為是可以接受的精度，可應用于商業。質子治療中CBCT的劑量計算仍被視為一項科研課題，最佳的HU矯正方法仍存在爭議。廣義上講，有兩類算法，分別為投影空間法和圖像空間法。投影空間法是指在X射線投影圖像進行體素重建前去除圖像中的散射，而圖像空間法是指在X射線投影圖像重建后提高體素的HU數值。

投影空間法將投影圖像建模為主圖像和散射圖像分量的組合，并試圖估算散射分量或主分量。均勻散射估算患者質子劑量時不夠準確，需要更先進的方法。從概念上來說，一種簡單估算散射的方法是在X射線和患者之間使用一個束流墊板進行測量。圖像中束流被阻擋的區域不包含主信號，因此只包含散射。利用類似原理，可調節束流強度而不用完全阻擋束流。目前，已經提出了各種形式的靜止和移動束流墊板。據我們所知，暫無任何研究評估質子劑量計算技術，但±15 HU的RMS精度已經有報道。

另外，散射或主分量可以通過算法通過未阻擋圖像測算出來。Niu等人介紹了使用之前獲得患者CT圖像的方法。事先CT與重構CBCT進行變形配準，然后創建用于估算每個投影的主圖像。主分量估算從投影圖像中用低通濾波器去除錯誤配準或解剖變化的影響，進而從投影中產生散射估算。研究發現，該方法可將質子計劃的射程偏差降低到1.8%~3.6%。研究者可以使用重構CBCT而非注冊CT通過射線追蹤來估算原始衰減。然而，這種方法需要在射線追蹤之前對不正確的HU進行基于圖像的校正。目前，該方法已獨立驗證在模體中產生的射程偏差小于5毫米。

第三大類基于投影的校正方法模型建立在物理基礎上或深度學習的集合。最精確的物理校正方法是使用蒙特卡洛來估算和消除散射。重建CBCT圖像，然后用蒙特卡洛模擬對投影進行校正。如果重構速度較快，這個過程可以迭代執行。另外，可以使用2D或3D估算散射核的散射分量。在3D中，單一散射模型可以與射線追蹤和預計算內核結合使用。2D避免了射線追蹤，可從投影圖像強度推斷出空間變化的散射核。最近，深度學習散射校正變得很流行(圖3)。為了產生訓練集數據，使用蒙特卡洛方法通過網絡將CT體積映射為散射分量。與自由散射訓練集對監督學習技術分類的準確性相比，用這種方法計算的治療計劃平均達到2%/2 mm伽馬的通配率，超過了98%自由散射。

圖3. 未校正CBCT(左)HU誤差較大不適合計算質子劑量，通過使計劃CT變形以匹配CBCT(中間)，或重建前去除CBCT投影圖像的散射(右邊)來校正

與投影空間法相比，圖像空間法試圖從重建圖像中校正HU。普遍采用可變形圖像配準(DIR)將患者之前獲得的診斷CT映射到日常CBCT上，并直接使用扭曲CT(通常稱為虛擬CT、vCT或合成CT、sCT)。經觀察，該方法效果略遜于先前的CT散射校正法，可能是由于配準精度或與組織變形無關的解剖變化。另一種方法是利用組織分割分類體素來定位脂肪和肌肉。通過為組織類型分配這些區域和預期HU，可以去除低頻散射引起的強度變化。機器學習可用于圖像空間校正。在傳統的架構中，需要對CT和CBCT圖像進行配對。可以通過圖像配準來創建變形CT，或通過使用另一種方法校正的圖像來訓練網絡。另一種選擇是使用Cycle-GAN架構消除配準需要。

磁共振成像(MRI)

在光子治療中，磁共振成像已成為一種常用的在線自適應成像方式。磁共振與質子治療的融合面臨的挑戰有磁共振掃描儀磁場對質子劑量的干擾、束流和掃描系統磁體對圖像質量的影響、磁共振成像的劑量計算以及系統集成。由磁場引起的劑量變化很大，但可以用蒙特卡洛很好地模擬出來。筆形束的橫向偏轉隨束流能量和磁場強度的增加而增加，在0.5 T的磁體中，90 MeV束流的偏轉為1.2 mm，在1.5 T的磁體中，200 MeV束流的偏轉為28.0 mm。這種效應的精確模型需要成像場和邊緣場的磁場信息。由于二次電子能量較低，因此對其產生的影響也較小。又因合成CT結構的不確定性，對質子束MR的劑量計算比光子束更具挑戰性。然而，部分跡象表明，在某些治療點位，劑量差異可能低至幾個百分點。設備設計仍然是極具挑戰性的難題。封閉孔磁鐵和機器人患者定位都很難實現，而且可能需要廣泛的磁屏蔽區域，包括旋轉機架和掃描系統。核磁共振引導質子束的初步研究最近在OncoRay上有所展示。可以預見，在不久的將來，MR引導質子機器的發展將會加速，這將會對自適應質子治療技術產生重大影響。

體內射程成像

除了劑量計算的解剖影像，射程驗證對于高質量的自適應計劃也非常重要。目前，已經提出并使用的有質子射線成像和斷層成像、正電子成像以及瞬發伽馬成像。 質子射線成像是一種利用高能質子束測量質子穿過物體時能量損失的透射成像技術，它既可用于二維成像技術，也可用于層析三維重建。質子射線成像是由Cormack在1963年首次提出，并于2004年首次用于動物成像。到目前為止，該技術還沒有用于人體研究，仍然存在一些挑戰。大多數的質子成像使用非常低的劑量率，這使得單個質子可以被跟蹤。在質子束離開患者時，可以使用各種探測器測量質子的位置和剩余能量，如閃爍體探測器、GEM氣體室或固體器件。射程望遠鏡可測量質子能量，通過在質子束和患者之間增加一個額外的探測器，可以更精確地跟蹤每個質子的路徑。另一種方法是使用調能質子寬束。這種方法的優點是不需要射程望遠鏡，患者的照射劑量更高。質子在患者體內的多次庫侖散射導致質子偏離原來的直線路徑，從而導致其位置空間分辨率降低。使用反卷積或最可能路徑可以在一定程度上減輕這種影響。

正電子成像探測放療過程中從體內產生的短壽命放射性同位素產生的正電子衰變(圖4)。1997年首次將正電子成像技術應用到人體，德國GSI在重離子放療過程中使用在線PET監測人體。質子放療中最感興趣的核素是O-15和C-11，兩者的半衰期分別是2分鐘和20分鐘。這些同位素衰變會發出正電子，最終產生511 keV的湮滅光子。這些核素具有相對較長的半衰期，為開發在線或離線的PET成像提供了條件。在線成像由于能夠跟放療前影像更好地配準以及快速捕獲短壽命核素而更具優勢，但是該技術受限于空間大小而發展受阻。使用PET進行自適應治療有幾個挑戰，首先，PET的成像信號與劑量沒有直接關系，因為同位素由核反應產生，核反應的橫截面與產生很大一部分劑量的電磁反應不同，因此該技術作為一種治療驗證工具，它比劑量重建更有用;此外，由于正電子穿行、光子非共線性、晶體內部相互作用的深度和其他影響，PET的分辨率通常限制在3~4毫米;另一個挑戰是生物性沖洗，即同位素在衰變前會在血管中傳播一定的距離。然而，PET在檢測到結果與治療計劃發生較大偏離時仍然是一種可行方法。

圖4. PET間接質子劑量成像(左)和使用瞬發伽馬成像技術驗證質子射程(右)

瞬發伽馬射線是在非彈性散射事件中從原子核激發態發射出的伽馬射線。這種發射并非即刻的，而是在幾個納秒時間范圍內，與PET成像一樣，瞬發伽馬與劑量和射程都有相關性，會伴隨有幾個高能光子釋放，能量大小跟核素相關。由于它并不像PET發出偶合光子，瞬發伽馬的測量并不會定位到事件發生的具體位置，但是會提供質子射程的有用信息。第一例用于人體的瞬發伽馬成像是Dresden在2015年使用狹縫相機。狹縫相機設計成與束流方向呈90°夾角的位置放置像素閃爍體，并且使用一維狹縫進行準直。測量結果通過分析一維線輪廓的計數統計得到束流射程信息。其他方法包括時間能量分辨的瞬發伽馬譜儀、瞬發伽馬時間測量和康普頓相機。大多數情況下，預計的發射模式通過蒙特卡洛模擬計算得到，然后與測量結果相比較。雖然通過瞬發伽馬不太可能得到三維信息，但是可以得到亞毫米的空間位置分辨精度。