近日，中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所中科院分離分析化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室生物分子功能與機(jī)制研究組研究員樸海龍團(tuán)隊(duì)，與中科院院士、廈門大學(xué)教授林圣彩團(tuán)隊(duì)/教授鄧賢明團(tuán)隊(duì)合作，鑒定到二甲雙胍直接作用的分子靶點(diǎn)為PEN2(γ-secretase的亞基)，并進(jìn)一步揭示了這一分子間的相互作用介導(dǎo)的溶酶體途徑，激活A(yù)MPK的具體方式，闡釋了AMPK相關(guān)途徑在二甲雙胍所介導(dǎo)的降糖、延長壽命和延緩衰老等功能上的重要作用。

二甲雙胍作為治療二型糖尿病的一線藥物，可降低糖尿病人的體重、緩解脂肪肝，且被發(fā)現(xiàn)具有能潛在地抵抗糖尿病引起的多種癌癥的效果。而其分子靶點(diǎn)尚不清楚，限制了二甲雙胍的研究與應(yīng)用。

本工作中，科研人員通過合成二甲雙胍的化學(xué)探針，從細(xì)胞中“釣”出了多種可能和二甲雙胍結(jié)合的蛋白，并通過后續(xù)大量的分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)，最終找到一個名為PEN2的蛋白，能夠介導(dǎo)二甲雙胍對AMPK的激活。進(jìn)一步研究表明，PEN2是二甲雙胍通過啟動溶酶體途徑激活A(yù)MPK，達(dá)到降低脂肪肝、緩解高血糖、延長壽命等效果的關(guān)鍵。

近年來，樸海龍團(tuán)隊(duì)與林圣彩團(tuán)隊(duì)圍繞細(xì)胞對營養(yǎng)物質(zhì)與能量的感知機(jī)制以及相關(guān)疾病的代謝紊亂機(jī)制等取得了系列成果，發(fā)現(xiàn)和鑒定了細(xì)胞感應(yīng)葡萄糖缺乏的溶酶體途徑和所在的“葡萄糖感受器”，及其激活A(yù)MPK的方式，打破了傳統(tǒng)的“AMPK的激活僅依賴于AMP濃度的變化”的認(rèn)知(Nature、Cell Research);基于研究發(fā)現(xiàn)的溶酶體AMPK通路，揭示了AMPK依賴于不同應(yīng)激的狀態(tài)的時空調(diào)控(Cell Research)，闡釋了鈣離子通道TRPV介導(dǎo)了縮醛酶感知葡萄糖到AMPK激活的過程，讓葡萄糖感知的通路全線貫通(Cell Metabolism)。

相關(guān)研究成果以Low-dose metformin targets the lysosome–AMPK pathway through PEN2為題，發(fā)表在《自然》(Nature)上。研究工作得到國家自然科學(xué)基金等的資助。