安進(AMGEN)近日公布了1/2期CodeBreaK 100研究中靶向抗癌藥Lumakras(sotorasib)治療KRAS G12C突變晚期胰腺癌患者的療效和安全性數據。數據顯示，Lumakras顯示出令人鼓舞且具有臨床意義的抗腫瘤活性，并具有積極的獲益-風險特征。

這些數據來自38例先前接受過多種方案治療(heavily pre-treated，過度預治療)的晚期胰腺癌患者，近80%患者接受Lumakras作為三線或多線治療。結果顯示，經中心確認的客觀緩解率(ORR)為21%、疾病控制率(DCR)為84%。38例患者中，有8例經盲法獨立中心審查(BICR)實現部分緩解(PR)。8例PR患者中有2例仍處于緩解。截至數據截止(2021年11月1日)，中位隨訪16.8個月，中位緩解持續時間(DOR)為5.7個月，中位無進展生存期(PFS)為4個月，中位總生存期(OS)接近7個月。該研究中沒有發現新的安全信號。任何級別的治療相關不良事件(TRAE)發生在16例(42%)患者中，腹瀉(5%)和疲勞(5%)是最常見的3級TRAE。沒有發生致命或導致治療中斷的TRAE。

胰腺癌是一種高度致命的惡性腫瘤。它是美國男性和女性癌癥相關死亡的第四大原因，5年生存率約為10%。一線治療后進展的晚期胰腺癌患者存在著很高的未滿足醫療需求，美國FDA批準的二線療法，提供的總生存期約為6個月，總緩解率(ORR)為16%。在一線和二線化療進展后，還沒有一種療法顯示出生存益處。盡管在治療方面取得了進展，但在改善胰腺癌的診斷和治療方面幾乎沒有進展。

據估計，大約90%的胰腺癌患者攜帶KRAS突變，其中KRAS G12C約占這些突變的1-2%。杜克大學醫學院副教授、胃腸道腫瘤學家John Strickler表示：“經過幾十年的研究，目前對胰腺癌患者的治療提供的生存益處有限，說明迫切需要新的、安全和有效的治療方案。在評估KRASG12C抑制劑對過度預治療晚期胰腺癌的療效和安全性的最大數據集中，Lumakras獲得了21%的中心確認的緩解率和84%的疾病控制率。這對患者具有臨床意義，因為這些患者一旦進入三線治療，沒有一種既定的標準療法。”

Lumakras是一種KRASG12C抑制劑，于2021年5月獲得美國FDA批準，用于治療先前已接受過至少一種系統療法、經FDA批準的檢測方法證實存在KRAS G12C突變、局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)成人患者。

值得一提的是，Lumakras是經過近40年研究后批準的第一個KRAS靶向療法，是第一個也是唯一一個被批準用于治療攜帶KRAS G12C突變的局部晚期或轉移性NSCLC患者的靶向療法。全球每年新診斷220萬肺癌病例，NSCLC約占84%。KRAS突變約占NSCLC突變的25%;其中，KRAS G12C是NSCLC中最常見的驅動突變之一，現在成為了一種“可成藥”的靶點。在美國，約13%的非鱗狀NSCLC患者攜帶KRAS G12C突變。

Lumakras的活性藥物成分為sotorasib，這是第一個進入臨床開發的KRAS G12C抑制劑。2020年12月初，美國FDA授予了sotorasib突破性藥物資格(BTD)和實時腫瘤學審查資格(RTOR)。2021年1月底，sotorasib獲得了中國國家藥品監督管理局(NMPA)藥品審評中心(CDE)授予突破性治療藥物資格。這是安進首次在中國提交“突破性治療藥物”認證申請，同時也是與百濟神州達成戰略合作以來的首個“突破性治療藥物”認證申請。

KRAS是被發現的首批癌基因中的一種，其突變存在于大約1/4的人類腫瘤中，是腫瘤學藥物研發領域最明確的靶標之一。然而遺憾的是，盡管前景很好，但KRAS長期以來幾乎無法攻克，這是由于該蛋白是一種無特征、近乎球形的結構，無明顯的結合位點，很難合成一種能靶向結合并抑制期活性的化合物。這也使得KRAS成為了腫瘤藥研發領域“不可成藥”靶標的代名詞。

sotorasib(AMG 510)是成功靶向KRAS并進入人體臨床開發的首批小分子抑制劑之一，可靶向抑制攜帶G12C突變的KRAS蛋白。sotorasib通過將G12C突變KRAS蛋白鎖定在一種非激活GDP結合狀態來特異性地和不可逆地抑制其促增殖活性。

通過開發sotorasib，安進承接了過去40年來癌癥研究中最嚴峻的挑戰之一。sotorasib是第一個進入臨床的KRASG12C抑制劑，目前正在進行一項最廣泛的臨床項目CodeBreaK，在全球五大洲探索10多種藥物組合。迄今為止，全球已有4000多例患者通過臨床開發項目或商業應用接受了Lumakras(歐洲商品名Lumykras)治療。