2024年10月24日，國家十二部門聯(lián)合發(fā)布《核技術(shù)應(yīng)用產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展三年行動方案(2024-2026年)》，著重強調(diào)核技術(shù)在醫(yī)學(xué)診療領(lǐng)域的應(yīng)用，鼓勵瞄準(zhǔn)新藥創(chuàng)制，并加強其醫(yī)學(xué)應(yīng)用推廣，服務(wù)于國民健康。圍繞國家核能發(fā)展規(guī)劃及健康中國建設(shè)的重大戰(zhàn)略需要，同濟大學(xué)核醫(yī)學(xué)研究所所長余飛教授團隊 長期聚焦α核素腫瘤精準(zhǔn)診療的前沿基礎(chǔ)與技術(shù)創(chuàng)新研究，全面挖掘其輻射生物學(xué)治療機制，建立了“阿爾法輻射免疫療法”新策略，并探索可視化分子影像評價新模式，旨在實現(xiàn)α核素腫瘤精準(zhǔn)治療的巨大潛力釋放。

鐳-223(²²³Ra)于2013年獲批成為首個可用于臨床的α粒子放射性藥物，其物理半衰期為11.4天，衰變發(fā)射出短射程(<100 μm)的高能α粒子(5.8 MeV)，屬于高傳能線密度的放射性核素(80 keV/μm)，極具臨床應(yīng)用潛能。然而，基于²²³Ra的放射性藥物研發(fā)及其臨床應(yīng)用推廣仍具有一定挑戰(zhàn)：①鐳作為堿土族元素，Ra²?在水溶液中的螯合化學(xué)反應(yīng)困難，用²²³Ra標(biāo)記生物載體極具挑戰(zhàn)性;且²²³Ra衰變過程中子核素的反沖能力高，亟需載體固定²²³Ra實現(xiàn)腫瘤精準(zhǔn)靶向。②²²³Ra衰變產(chǎn)生的能峰復(fù)雜，釋放的光子數(shù)量少，傳統(tǒng)SPECT顯像困難;然而²²³Ra細胞毒性極強，可視化藥物體內(nèi)分布及劑量測定十分必要。

12月1日，余飛教授團隊在Advanced Healthcare Materials（IF=10.0） 在線發(fā)表題為“Layered Double Hydroxides for Radium-223 Targeted Alpha Therapy with Elicitation of the Immune Response”的研究論文。該研究利用金屬陽離子配位優(yōu)勢，構(gòu)建新型α粒子放射性藥物，并探索其增效免疫治療的應(yīng)用潛能;此外，創(chuàng)新性揭示碲鋅鎘(CZT)SPECT在α核素診療一體化領(lǐng)域的可行性，并探索多模態(tài)成像(SPECT/CT、熒光成像)在α核素實時動態(tài)監(jiān)測的應(yīng)用，助力α核素靶向治療朝著精準(zhǔn)化、個性化發(fā)展。

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破解²²³Ra成藥難題，拓展α核素藥物候選庫

²²³Ra在水溶液中以二價陽離子的形式存在，可被層狀雙氫氧化物特殊的二價/三價陽離子層和層間陰離子結(jié)構(gòu)捕獲并實現(xiàn)有效配位;此外，LDH具備特殊微環(huán)境pH響應(yīng)性，可快速消耗腫瘤微環(huán)境中的H?并實現(xiàn)核素在腫瘤微環(huán)境中的精準(zhǔn)遞送。因此，該研究創(chuàng)新合成具有腫瘤靶向能力的新型α粒子放射性藥物²²³Ra-Mg/Al-LDH，可穩(wěn)定負載²²³Ra并精準(zhǔn)靶向腫瘤部位。進一步研究發(fā)現(xiàn)²²³Ra-Mg/Al-LDH可激活cGAS-STING通路，驅(qū)動抗腫瘤免疫應(yīng)答;使用“²²³Ra-Mg/Al-LDH +抗PD-L1治療”聯(lián)合策略，可明顯活化細胞毒性T細胞分泌，并促進M1型巨噬細胞極化，在抑制原位瘤的同時，抑制轉(zhuǎn)移性腫瘤進展。

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探索多模態(tài)成像可能，助力α核素診療一體化

²²³Ra衰變過程中釋放269 keV的特征性γ射線，可用于單光子成像。但由于其計數(shù)率低且衰變子核素復(fù)雜，傳統(tǒng)單光子成像技術(shù)的靈敏度及空間分辨率不足，導(dǎo)致成像效果不佳。碲鋅鎘探測器作為近年發(fā)展起來的一種性能優(yōu)異的室溫半導(dǎo)體材料，具有能量分辨率高、本征探測效率高、可在常溫下使用等優(yōu)點，是未來光探測技術(shù)發(fā)展的方向之一。該研究利用CZT-SPECT/CT進行²²³Ra-Mg/Al-LDH在小鼠腫瘤模型中的多時間點動態(tài)單光子成像，并通過藥物標(biāo)記cy7進行小動物活體熒光成像，實現(xiàn)α粒子放射性藥物的多模態(tài)在體“可視化”，助力α核素診療一體化，解鎖其在更多治療領(lǐng)域內(nèi)的應(yīng)用潛力。

該研究構(gòu)建了基于α核素²²³Ra的新型放射性藥物，并探索了“碲鋅鎘單光子成像+熒光成像”的多模態(tài)α核素可視化分子影像評價模式，奠定了α核素精準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)，為α核素診療一體化的臨床應(yīng)用推廣提供了新思路。