帕金森病(PD)是一種神經(jīng)退行性疾病，發(fā)病機制主要有以下幾個特征：如黑質(zhì)神經(jīng)元喪失、紋狀體多巴胺功能降低以及富含α突觸核蛋白的路易小體的形成等，而α-突觸核蛋白的SNCA突變又是家族性PD的已知原因，當SNCA基因中的G51D突變出現(xiàn)時，就會迅速加重PD病情的惡化。最近，科學家通過CRISPR/Cas9技術(shù)成功的將G51D突變導入了內(nèi)源性大鼠SNCA基因中，通過對這一基因突變大鼠的觀察，他們發(fā)現(xiàn)這一模型呈現(xiàn)出與PD高度相關(guān)的早期疾病表型。在研究中，科學家對野生型(WT)、SNCAG51D/+和SNCAG51D/G51D大鼠進行了衰老過程(5、11和16個月)的觀察，并使用放射性示蹤劑18F-DOPA對模型大鼠進行動態(tài) PET成像和建模，通過PET數(shù)據(jù)的分析，他們成功確定了與PD早期癥狀高度相關(guān)的生化特征變化。

這一突破性的大鼠模型為帕金森病的早期檢測提供了新的方法，也為我們更好地了解這種疾病的起源和發(fā)展提供了有力證據(jù)。

上圖，野生型(WT)大鼠PET-CT圖像、標準化攝取值(SUV)和時間活動曲線(tac)。

(A) WT大鼠的冠狀面和橫切面PET-CT圖像，圖中顯示兩只WT大鼠紋狀體相對于小腦對18F-DOPA的特異性攝取的比活性(B)、SUV TAC數(shù)據(jù)(C)和SUV比率(SUVr)數(shù)據(jù)(D)。虛線框表示偽平衡階段(50-85 min)。

18F-DOPA PET成像顯示多巴胺轉(zhuǎn)換缺陷

為了研究大腦在不同年齡和基因型下的差異，研究人員使用了18F-DOPA PET成像技術(shù)，分別對對不同年齡(5、11、16月齡)的WT大鼠、SNCAG51D/+大鼠和SNCAG51D/G51D大鼠進行了掃描，每個年齡組每個基因型4只大鼠。結(jié)果表明16個月SNCAG51D/G51D大鼠的平均多巴胺轉(zhuǎn)換與年齡匹配的WT大鼠相比有所增加。通過對大鼠模型進行研究發(fā)現(xiàn)，早期帕金森氏癥大鼠的大腦中多巴胺轉(zhuǎn)換缺陷存在不對稱性，這也意味著在帕金森氏癥的早期階段，大腦某些區(qū)域的多巴胺水平會下降，而另一些區(qū)域則相對健康。

結(jié)論：

據(jù)體內(nèi)PET/CT成像結(jié)果顯示，SNCAG51D/G51D大鼠在16月齡時，其紋狀體多巴胺轉(zhuǎn)換明顯增加，但Ki-多巴胺合成和儲存并未明顯減少。這一發(fā)現(xiàn)模擬了帕金森病的早期階段，這一情況有可能在人類患者中觀察到的多巴胺系統(tǒng)的代償性變化有關(guān)。總之，SNCAG51D大鼠作為早期帕金森病病理生理模型，對于研究帕金森病中其他遺傳或環(huán)境觸發(fā)因素提供了一個方便的平臺。這項研究揭示了帕金森病早期的神經(jīng)變化，同時也為帕金森病研究帶來了新的應用前景。

研究團隊：

英國愛丁堡大學生物科學學院

愛丁堡大學生物科學學院在教學、研究和創(chuàng)新方面始終處于領(lǐng)先地位。《泰晤士報》一直將該學院列為全球生物科學領(lǐng)域排名前25位的大學之一。，同時，愛丁堡大學生物科學學院也是英國質(zhì)量最高、影響力最大的生物系之一。在2014年英國國家研究評估中，超過一半的研究活動在質(zhì)量和范圍上被評為“世界領(lǐng)先”，在英國大學教學領(lǐng)域排名第三和第二。