根據(jù)Lu PARP臨床I期研究(NCT03874884) 的早期發(fā)現(xiàn)，PARP抑制劑olaparib (Lynparza)聯(lián)合放射性配體Lu177 vipivotide tetraxetan(Pluvicto，曾用名177Lu-PSMA-617)，在轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者中顯示出增強(qiáng)的抗腫瘤活性。
在接受不同劑量水平治療的32例患者中，66%的患者觀察到前列腺特異性抗原(PSA)的緩解率至少為50%，32例患者中有14例(44%)達(dá)到至少90%的PSA緩解?？傮w緩解率為78%。此外，安全性研究結(jié)果顯示，在不同劑量水平上沒(méi)有報(bào)告劑量限制毒性。
Shahneen Sandhu博士，MBBS, FRACP(澳洲皇家內(nèi)科醫(yī)學(xué)院榮授院士)，在2023年ASCO年會(huì)上的數(shù)據(jù)報(bào)告中說(shuō)到：“我認(rèn)為這是一個(gè)有趣的數(shù)據(jù)，雖然是早期的，但可能暗示了聯(lián)合治療的緩解會(huì)加強(qiáng)。重要的是我們知道，根據(jù)其他數(shù)據(jù)集顯示：90%的PSA緩解實(shí)際上轉(zhuǎn)化為改善的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)。”
Sandhu博士作為澳大利亞墨爾本Peter MacCallum癌癥中心腫瘤內(nèi)科副教授，同時(shí)也是黑色素瘤和泌尿腫瘤科的腫瘤醫(yī)學(xué)顧問(wèn)和研究員，表示道：“Lutetium-PSMA-617是一種針對(duì)前列腺特異性膜抗原(PSMA)的放射性配體治療，已被證明可以改善PFS和總生存期(OS)。olaparib是一種有效的PARP抑制劑，也被證明可以改善伴有潛在DNA修復(fù)缺陷或同源重組修復(fù)缺陷的mCRPC患者的PFS和OS。Lutetium-PSMA-617和olaparib均具有良好的耐受性，并被廣泛使用。Lutetium-PSMA-617向表達(dá)PSMA的腫瘤提供β輻射的有效載荷。Lutetium-PSMA-617主要導(dǎo)致單鏈DNA斷裂。這些DNA斷裂通過(guò)PARP依賴的堿基切除修復(fù)來(lái)修復(fù)。因此，阻斷PARP可能導(dǎo)致DNA單鏈斷裂，進(jìn)而導(dǎo)致DNA復(fù)制叉的塌陷,最終轉(zhuǎn)化為更致命的雙鏈斷裂。”
48例前列腺特異性膜抗原(PSMA)親合力患者被納入Lu PARP治療。納入條件為通過(guò)68Ga/18F -PSMA PET/CT掃描，SUVmax在疾病部位的最小攝取值為15，而在其他疾病部位的SUVmax大于10，測(cè)量至少為10 mm。
患者口服olaparib 50mg至300mg，基于3+3模式劑量遞增，每6周給藥一次Lu 177 vipivotide tetraxetan，劑量為7.4 GBq，共6個(gè)周期。生物標(biāo)志物的采集和成像如下：基線時(shí)進(jìn)行PSMA PET/CT，每12周進(jìn)行一次，連續(xù)48周，然后每24周進(jìn)行一次;基線時(shí)進(jìn)行FDG PET;基線時(shí)進(jìn)行骨掃描和CT-CAP，然后每12周進(jìn)行一次;每12周和疾病進(jìn)展時(shí)進(jìn)行PBMC、循環(huán)腫瘤細(xì)胞、循環(huán)腫瘤DNA、血清水平的血液和生物標(biāo)志物分析;在基線、第2周至第4周以及疾病進(jìn)展時(shí)，進(jìn)行腫瘤活檢以存檔。1
劑量遞增設(shè)計(jì)包括了9個(gè)隊(duì)列。隊(duì)列1 (n=3)患者接受50mg olaparib治療，隊(duì)列2 (n=3)患者接受100mg olaparib治療，隊(duì)列3 (n=3)患者接受150mg olaparib治療，隊(duì)列4 (n=3)患者接受200mg olaparib治療，隊(duì)列5 (n=4)患者接受250mg olaparib治療，隊(duì)列6(n=3)患者接受300mg olaparib治療。每個(gè)隊(duì)列在第2天至第15天接受olaparib治療。隊(duì)列7 (n=4)接受200mg olaparib治療，隊(duì)列8在第4天至第14天接受300mg olaparib治療。最后，隊(duì)列9 (n=6)的患者在第4至第18天接受300mg olaparib治療。患者治療周期的中位數(shù)為5(范圍2-6)。特別是隊(duì)列1-9治療周期的中位數(shù)分別為4(范圍，4-5);6(范圍，5-6);6(范圍2-6);3(范圍，2-4);6(范圍，4-6);6(范圍，5-6);5.5(范圍，3-6);4(范圍，3-6);3(范圍，2-5)。
總體而言，大多數(shù)不良事件(AEs)為1級(jí)或2級(jí)。1級(jí)事件包括貧血(n=5)、中性粒細(xì)胞減少(n=1)、血小板減少(n=5)、惡心(n=13)、口干(n=22)、便秘(n=7)、嘔吐(n=3)、胃食管反流(n=2)、腹瀉(n=3)、體重減輕(n=1)、厭食(n=6)、干眼(n=2)和疲勞(n=15)。2級(jí)事件為貧血(n=3)、血小板減少(n=2)、惡心(n=6)、口干(n=3)、便秘(n=2)、嘔吐(n=1)、胃食管反流(n=1)和體重減輕(n=1)。1
隊(duì)列5和隊(duì)列6分別在olaparib劑量為250 mg和300 mg時(shí)，發(fā)生了3級(jí)事件。在隊(duì)列5中，3級(jí)事件為貧血、血小板減少和中性粒細(xì)胞減少各1例，這被認(rèn)為是嚴(yán)重的治療相關(guān)AE，并被歸類為發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥。在隊(duì)列6中，3級(jí)事件為貧血和中性粒細(xì)胞減少各1例。未報(bào)告4級(jí)事件。1
9%的患者因治療相關(guān)不良事件而減少劑量，包括隊(duì)列3、5和6中的各1名患者。共報(bào)告了兩次劑量延遲，隊(duì)列3和隊(duì)列6各1次。
16名患者將被納入劑量擴(kuò)大階段，接受推薦劑量的olaparib：每6周周期的第4至18天口服300mg。主要終點(diǎn)是劑量限制性毒性和推薦的2期劑量。次要終點(diǎn)是安全性和抗腫瘤活性，包括影像學(xué)PFS、PSA緩解率、PSA PFS、總緩解率和OS。治療完成后，患者需要參加治療結(jié)束后的訪問(wèn)，以及對(duì)PFS和OS結(jié)果進(jìn)行的隨訪。
值得注意的是，在數(shù)據(jù)截止時(shí)，納入隊(duì)列8和9的患者處于早期治療周期。
中位年齡為71歲(范圍：52-84歲)，56%的患者ECOG(從患者的體力了解健康狀況和耐受能力的指標(biāo))功能狀態(tài)為0，其余44%的患者狀態(tài)為1?；€時(shí)PSA中位數(shù)為50ug/L(范圍：7-536)。62%的患者診斷時(shí)Gleason評(píng)分為8分或更高，31%為7分或更低，6%的患者未知。38%的患者可根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)(用于檢測(cè)惡性腫瘤治療效果的標(biāo)準(zhǔn))測(cè)量疾病。
患者既往接受的全身治療包括enzalutamide或abiraterone acetate或其他雄激素受體途徑抑制劑(ARPI;66%)、enzalutamide和abiraterone acetate/其他ARPI(22%)、enzalutamide/abiraterone acetate/其他ARPI(12%)和docetaxel (97%)。
在基線時(shí)收集的PSMA表達(dá)中(n=26)，88%的患者可檢測(cè)到循環(huán)腫瘤細(xì)胞，65%的患者可檢測(cè)到PSMA加循環(huán)腫瘤細(xì)胞。在第12周獲得15個(gè)配對(duì)樣本。15名患者中有7名(47%)循環(huán)腫瘤細(xì)胞清除率為0，15名患者中有12名(80%)總細(xì)胞計(jì)數(shù)減少。15個(gè)樣本中有13個(gè)清除了PSMA陽(yáng)性，循環(huán)腫瘤細(xì)胞為0。1名患者PSMA陽(yáng)性及循環(huán)腫瘤細(xì)胞增多。
調(diào)查結(jié)果包括三個(gè)案例研究。納入隊(duì)列2的患者1，基線PSA為67 ug/L。經(jīng)過(guò)6個(gè)周期lutetium Lu177 vipivotide tetraxetan和olaparib(100 mg)后，PSA為6.42 ug/L。在隨訪中，研究后5、11、17、29個(gè)月的PSA水平分別為2.4 ug/L、1.0 ug/L、0.58 ug/L和0.27 ug/L。
“有趣的是，在過(guò)去的兩年半里，我沒(méi)有引入任何額外的全身治療，”Sandhu博士說(shuō)，“這名患者的PSA持續(xù)下降，與此同時(shí)，分子腫瘤體積和循環(huán)腫瘤細(xì)胞也在下降。他也有RECIST(定義的)完整的反應(yīng)。”
隊(duì)列7中的1名患者，在第4天至第14天接受了200 mg olaparib治療，基線PSA為6.7 ug/L。經(jīng)過(guò)5個(gè)周期的治療后(第6個(gè)周期因反應(yīng)而暫停- Sandhu博士解釋說(shuō))，PSA為0.1 ug/L, 2個(gè)月后仍為0.1 ug/L。6個(gè)月后，PSA上升到0.36 ug/L，研究人員計(jì)劃增加Lu 177 vipivotide tetraxetan和olaparib的劑量。1
最后，在案例研究3中，來(lái)自隊(duì)列7的第2名患者的基線PSA為14.5 ug/L。在治療的前3個(gè)月，PSA上升到15.7 ug/L, 6個(gè)月后降至8.60 ug/L。在隨訪中發(fā)現(xiàn)，治療開(kāi)始9個(gè)月后，PSA為3.46 ug/L;然而，在治療開(kāi)始15個(gè)月后，PSA為20.0 ug/L，患者在PSMA-PET上顯示疾病進(jìn)展。
“這名患者有種系BRCA2突變，之前接受過(guò)docetaxel和enzalutamide治療,” Sandhu博士說(shuō)，“他主要患有骨質(zhì)疏松性骨科疾病，并且有PSA反應(yīng)。但你可以看到，反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間相當(dāng)有限。”
總之，Sandhu博士指出，正在進(jìn)行的轉(zhuǎn)化工作有利于更好地了解這兩種藥物的相互作用，隨著后續(xù)研究的成熟，將報(bào)告進(jìn)一步的數(shù)據(jù)。
