新冠病毒肺炎(Covid-19)自2020年3月起，在全球范圍內(nèi)迅速蔓延，成為世界衛(wèi)生組織宣布的一項(xiàng)重大健康威脅，由于病毒存在多種不同的變體，導(dǎo)致了Covid-19引發(fā)的病理表現(xiàn)、癥狀和影響范圍都較為嚴(yán)重。SARS-CoV-2作為該疾病的致病原，其機(jī)理主要是通過利于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶-2 (ACE2)作為進(jìn)入宿主細(xì)胞的受體進(jìn)行感染的，而ACE2自2000年被發(fā)現(xiàn)以來，一只被認(rèn)為是心血管調(diào)節(jié)過程中不可或缺的酶，盡管ACE2與其同系物血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)具有42%的序列一致性，但在底物選擇性和生理功能方面存在差異。值得注意的是，常用于治療高血壓的ACE抑制劑如卡托普利或賴諾普利并不能結(jié)合ACE2。相反，ACE2具有抗高血壓和心臟保護(hù)作用，并在腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)中充當(dāng)ACE的反調(diào)節(jié)因子。此外，在心血管系統(tǒng)、肺、腎、腸和睪丸等組織中，我們可以觀察到較高水平的ACE2表達(dá)，因此，其中這些組織也被確定為Covid-19病理表現(xiàn)的關(guān)鍵部位。

ACE2(血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2)具有復(fù)雜調(diào)控機(jī)制，它在感染SARS-CoV-2后會發(fā)生動態(tài)變化，這可能是導(dǎo)致Covid-19疾病呈現(xiàn)出如此大的癥狀表現(xiàn)和多種變體的原因之一，研究表明，ACE2表達(dá)與疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，而兒童的較低ACE2水平使他們免受嚴(yán)重的SARS-CoV-2感染，而老年人由于ACE2低表達(dá)又導(dǎo)致較差的預(yù)后，并且由于強(qiáng)烈的個(gè)體間差異，以及mRNA和蛋白質(zhì)水平不同等因素，因此與年齡相關(guān)的ACE2表達(dá)存在矛盾陳述。另一種理論認(rèn)為，感染SARS-CoV-2后ACE2的降解會打破RAAS中ACE的平衡，從而導(dǎo)致促炎狀態(tài)，并增加嚴(yán)重疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。

近期大量的研究也進(jìn)一步證實(shí)了 ACE2 表達(dá)水平與 Covid-19 嚴(yán)重程度之間的關(guān)系，如高血壓、糖尿病和肥胖，以及遺傳易感性和某些藥物，都會影響 ACE2 的表達(dá)水平，并增加患上 Covid-19 嚴(yán)重疾病的風(fēng)險(xiǎn)。因此，更深入地了解 ACE2 表達(dá)水平的動態(tài)變化，有助于預(yù)測某人易感性和疾病進(jìn)展，進(jìn)而識別高風(fēng)險(xiǎn)患者，并制定更個(gè)性化的治療策略。與之前只能通過 mRNA 和蛋白質(zhì)水平測定各種組織中 ACE2 的表達(dá)不同，無創(chuàng)成像技術(shù)可以直接觀察患者的 ACE2 表達(dá)動態(tài)。

在臨床上，單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像(SPECT)已經(jīng)被廣泛應(yīng)用，而正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET)則相對較少使用。然而，PET具備圖像分辨率更高、靈敏度更強(qiáng)以及準(zhǔn)確定量選擇等優(yōu)勢，因此，在許多醫(yī)學(xué)情況下，尤其是心血管疾病相關(guān)的分子成像領(lǐng)域，PET成為首選。為了可視化ACE2，臨床前研究人員嘗試開發(fā)一種PET顯像劑，最初使用碘-124標(biāo)記病毒刺突蛋白受體結(jié)合域的方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。同時(shí)，其他研究小組采用二硫橋接DX600，并通過DOTA或NODAGA螯合劑衍生化，使其與鎵-68作為PET放射性核素配位。一種名為DX600-bch的nota衍生物用于配合氟化鋁-18，并目前正在臨床試驗(yàn)中，以探索ACE2的非侵入性定位的可能性。

研究小組主要對基于dx600的放射性示蹤劑進(jìn)行更深入的研究，使其適用于ACE2的無創(chuàng)PET成像，通過分子建模的方，，分別設(shè)計(jì)了具有DOTA、NODAGA和HBED-CC螯合劑的3種多肽與鎵-67 (T1/2 = 3.26 d)標(biāo)記后進(jìn)行評估，作為鎵-68 (T1/2 = 68 min)的替代放射性同位素，因?yàn)殒?67的半衰期更具優(yōu)勢，可以用于SPECT成像。利用轉(zhuǎn)染ACE2和ace的人胚胎腎(HEK)細(xì)胞和各自的異種移植小鼠模型，評估基于dx600的放射性多肽對ACE2的選擇性。合成了一種基于緩激肽增強(qiáng)肽-9a (BPP9a)結(jié)構(gòu)的ace特異性放射肽，并衍生出金屬螯合，以驗(yàn)證體外和體內(nèi)模型。

SPECT/CT實(shí)驗(yàn)結(jié)果：

數(shù)據(jù)顯示，[67Ga]Ga-HBED-CC-DX600作為放射性示蹤劑是非常有潛力的。它能夠研究ACE2在體內(nèi)的表達(dá)和動態(tài)變化，從而更好地了解 Covid-19 的病理機(jī)制。與其他使用DOTA或NODAGA螯合劑的基于DX600的放射性多肽相比，[67Ga]Ga-HBED-CC-DX600在生物分布方面更具優(yōu)勢。尤其重要的是，HBED-CC螯合劑能夠以高摩爾活性標(biāo)記67Ga，這對于獲取高信噪比圖像以檢測患者生理ACE2表達(dá)水平至關(guān)重要。

研究機(jī)構(gòu)：

瑞士保羅謝勒研究所(Paul Scherrer Institute，又稱瑞士保羅謝爾研究所，簡稱PSI)是瑞士國家研究所。與國內(nèi)外大學(xué)、其他研究機(jī)構(gòu)和工業(yè)界合作，在固態(tài)物理、材料科學(xué)、基本粒子物理、生命科學(xué)、核與非核能研究及與能源有關(guān)的生態(tài)學(xué)的研究中非常活躍。

PSI研究的重點(diǎn)放在基礎(chǔ)研究和應(yīng)用研究，特別是與可持續(xù)發(fā)展有關(guān)的領(lǐng)域和對教育和培訓(xùn)具有重要意義、但超出大學(xué)單個(gè)系能力的領(lǐng)域，它也是世界范圍內(nèi)多國科研用戶的主要的實(shí)驗(yàn)室之一。