復旦大學華山醫院核醫學科劉興黨主任課題組與上海藥物所陳浩課題組聯合培養學生張曉慶，上海藥物所職工吉愛艷為本研究的共同第一作者在《Journal of Medicinal Chemistry》雜志上以封面發表了題為“Azide-Dye Unexpected Bone Targeting for Near-Infrared Window II Osteoporosis Imaging”最新研究成果。

骨質疏松，是一種嚴重威脅老年人身心健康的常見疾病，它的特點是單位體積骨量的減少和骨質微結構的破壞。該疾病發病率高且有較為嚴重的并發癥，其中最常發生的通常也是危害最大的并發癥就是骨折，使患者活動受限、生活不能自理，增加肺部感染、褥瘡發生率，不僅患者生命質量和死亡率增加，也給個人、家庭和社會帶來沉重的經濟負擔。因此，能盡早準確對骨質疏松進行診斷以及一個長期有效的監測來預防骨折等并發癥的發生有著重要的意義。

下面我們用一張圖來總結目前在診斷骨骼相關疾病時較為常用的幾種影像技術，以及對于骨骼成像來說它們各自的優缺點(如圖2)。

圖2.目前診斷骨骼相關疾病常用的幾種影像技術及各自優缺點

光學成像因無輻射、無創傷、操作簡單及成本低等特點，在生物醫學成像領域中成為熱門的研究方向。目前在骨成像上，它主要應用于小動物模型，對骨相關疾病進行探索。光學成像根據波長不同進行分類，400-700 nm為可見光成像，大于1000 nm則為近紅外二區成像，相比于近紅外一區成像，近紅外二區熒光成像有穿透深度更深、以及產生的生物組織自發熒光與散射更少等優勢。

在此之前，有一些已經報道的骨靶向熒光探針。主要為兩大類，一種是花菁類染料，其主要應用于近紅外一區成像窗口，因此有成像深度不夠等缺點。另一類探針則為納米材料類，雖能在二區窗口成像，但因其由無機材料組成，所以存在長期毒性未知等缺點。因此，開發一種新型水溶性的近紅外二區骨靶向探針有重要的意義。

疊氮是一種常見的化學基團，可轉化為各種功能化合物，廣泛應用與生物醫學研究。然而，到目前為止很少有研究報道疊氮對化合物體內藥代動力學的影響。在本研究中，研究人員在查閱文獻的過程中，發現了一個有趣的現象：兩個治療艾滋病的藥物，司他夫定(d4T)和齊多夫定(AZT)，是結構極為類似的核苷酸類似物藥物(如圖3)。

圖3.脫氧胸腺嘧啶核苷，司他夫定和齊多夫定的結構及骨抑制副作用對比

其中，齊多夫定具有廣為人知的骨髓抑制毒性，同時¹?C標記的齊多夫定藥代動力學研究也證實其在骨組織中大量聚集，結構類似但無疊氮基團的司他夫定卻未顯示骨相關毒性。

據此，研究人員設計合成了一個帶有疊氮基團的水溶性近紅外二區小分子探針N3-FEP-4T以及結構類似但不含疊氮基團的FEP-4T作為對照(如圖4)。初步研究疊氮基團可能的骨靶向作用。

圖4.水溶性近紅外二區小分子探針N3-FEP-4T及FEP-4T結構對比

在一系列體外相關實驗后，研究人員分別用兩個探針進行了小動物活體近紅外二區熒光成像，下圖顯示的是在正常小鼠仰臥位成像時兩者的對比，可以看到在N3-FEP-4T成像的小鼠中脊柱清晰可見，而FEP-4T成像的小鼠脊柱較為模糊(如圖5)。

圖5.N3-FEP-4T 和FEP-4T在正常小鼠體內骨成像效果對比

圖6.N3-FEP-4T在正常小鼠及骨質疏松模型小鼠體內骨成像效果對比

接著，研究人員利用N3-FEP-4T探針在骨質疏松小鼠中進行診斷成像，獲得了良好的活體及離體成像效果(如圖6)。N3-FEP-4T為疊氮修飾化合物的生物學應用打開了新的窗口，為體內骨靶向提供了除經典膦酸修飾外的另一種設計策略。