圖片:Wistar的張汝剛博士

圖片來源:威斯塔研究所

由于化療耐藥性的發展和腫瘤的復發，卵巢癌患者的生存率通常很低。因此，需要提高抗腫瘤免疫的靶向治療等新的治療方案來提高卵巢癌的治療效果和患者生存率。

在《癌癥免疫學研究》今天發表的一篇研究論文中，艾倫和羅納德·卡普蘭癌癥中心副主任、Wistar研究所免疫學、微環境與轉移項目負責人張汝剛博士和他的團隊發現，抑制治療靶點KDM5A可以增強人對腫瘤的免疫反應。

“了解引導殺傷腫瘤免疫細胞滲透到腫瘤微環境的基本機制是利用免疫系統的力量對抗癌癥的關鍵，”張說。

Zhang實驗室最近的博士后研究員、該論文的合著者Sergey Karakashev解釋道。“有免疫細胞的腫瘤浸潤是卵巢癌患者生存和更好預后的最佳預測因素之一。我們感興趣的是找到一種用免疫細胞增加腫瘤浸潤的方法。”他說。

KDM5A是一種在上皮性卵巢癌中經常被擴增的致癌基因，已知可抑制多種參與腫瘤抑制的基因。在這項研究中，科學家揭示了KDM5A調節免疫細胞浸潤和腫瘤攻擊的機制——通過抑制參與抗原加工和遞呈途徑的基因。這種生物途徑識別腫瘤細胞，激活免疫系統入侵并最終殺死它們。

“腫瘤細胞找到一種方法來下調這種抗原遞呈途徑，通過這樣做，它們逃避了免疫監視。本文的主要問題之一是“我們如何恢復抗原遞呈途徑的功能，以促進免疫浸潤和免疫細胞活化?”“Karakashev解釋道。

為此，該團隊進行了體外和體內研究。在體外，研究小組發現，當敲除KDM5A時，涉及抗原呈遞途徑的基因確實會上調，當他們使用KDM5A特異性抑制劑時，也會看到相同的結果。在小鼠和小鼠卵巢癌細胞的體內研究中，體外結果得到了驗證。本文認為，KDM5A抑制可減輕荷瘤小鼠模型的腫瘤負擔，提高荷瘤小鼠的存活率。體內實驗發現CD8 +細胞的存在增加，CD8 +細胞是免疫系統的效應殺傷細胞。此外，更多的這些細胞被激活，這意味著它們能夠對老鼠體內的腫瘤起作用。

“這是一項非常早期的研究，”Karakashev說，“我們希望嘗試更多臨床相關的KDM5A抑制劑，以及更多的模型，以增加我們的研究結果對臨床的可轉譯性。另一個有趣的未來方向是研究KDM5A在其他癌癥中的作用。”科學家們希望這篇論文能激發更多對其他調控免疫相關通路的表觀遺傳因素的研究，并看到將這一治療靶點與其他免疫療法結合起來有效治療卵巢癌的潛力。

張說:“我們的發現提供了一個科學框架，以靶向KDM5A來克服癌細胞使用的免疫逃避。除了卵巢癌，該通路似乎廣泛適用于許多癌癥類型。因此，我們相信這些發現具有廣泛的適用性，并可能對發展癌癥免疫治療產生深遠的影響。”