AR是一種由雄性激素睪丸素激活的核受體。女性的雄激素水平較低，包括睪酮。本研究證實了生物學性別對BRAF/MEK靶向治療反應的影響，并首次表明這些抑制劑增加了AR信號，導致治療耐藥性和治療反應差。在黑色素瘤臨床前模型中，阻斷AR可改善男性和女性對BRAF/MEK靶向治療的反應。

基因組醫(yī)學和外科腫瘤學教授、資深通訊作者Jennifer Wargo醫(yī)學博士說:“這項研究，加上其他近期發(fā)表的研究AR信號對其他類型癌癥治療(如免疫檢查點封鎖)反應的影響的論文，對該領(lǐng)域有著巨大的影響。”“我們知道男性和女性患癌癥的幾率不同，死亡率也不同。我們的研究提出了AR和睪丸激素可能起作用的可能性，并提供了一個新的目標，以提高兩性對治療的反應。”

生物學性別關(guān)系到黑色素瘤的靶向治療反應

該研究開始于一項針對III期黑色素瘤(NCT02231775)的BRAF/MEK抑制劑新輔助臨床試驗的觀察，其中女性患者的主要病理緩解率(MPR，定義為手術(shù)時腫瘤存活率<10%)和無復發(fā)生存率(RFS)高于男性患者。

為了驗證這些發(fā)現(xiàn)，該小組研究了其他局部晚期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，包括51例使用新佐劑BRAF/MEK抑制劑治療的患者(30名女性和21名男性)。女性MPR率為66%，男性為14%，兩年RFS率為64%，男性為32%。

在排除了其他可能導致MPR的因素后——包括年齡、表現(xiàn)狀態(tài)、身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、疾病階段和突變狀態(tài)——研究團隊在其他幾個隊列中驗證了性別二態(tài)性。該分析共納入664例接受BRAF和/或mek靶向治療III期或IV期黑色素瘤的患者。在多項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)與男性相比，女性的無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)有改善的趨勢。

對可用組織樣本的縱向評估顯示，與基線相比，男性患者在治療期間的AR水平顯著升高，而對靶向聯(lián)合治療沒有反應的男性和女性患者在治療期間的AR水平也顯著升高。

AR信號的作用在臨床前研究中得到驗證

在與MD Anderson的Translational Research to Advance Therapeutics and Innovation In Oncology (TRACTION)平臺的合作中，研究人員在幾個臨床前模型中驗證了他們的觀察結(jié)果。

共同通訊作者Timothy Heffernan博士說:“這項研究表明了我們通過反向翻譯策略轉(zhuǎn)變患者護理的承諾，這在MD Anderson得到了例證。”Timothy Heffernan博士是MD Anderson治療學發(fā)現(xiàn)部門腫瘤學研究副總裁和TRACTION負責人。

首先，他們展示了植入黑色素瘤的雌性小鼠比雄性小鼠對BRAF/MEK抑制劑治療的反應更好。當所有小鼠都被給予睪酮時，兩性都出現(xiàn)了腫瘤進展和治療耐藥性。最后，當小鼠接受AR抑制劑加靶向治療時，男女對黑色素瘤治療的反應都有所改善。

“通過使用臨床前模型和患者樣本的轉(zhuǎn)化研究，我們表明，使用BRAF/MEK抑制劑治療與腫瘤細胞上的AR上調(diào)相關(guān)，從而促進治療的耐藥性，”合著作者Joseph Marszalek博士說，他是TRACTION的共同領(lǐng)導人。“我們發(fā)現(xiàn)，阻斷AR實際上改善了男性和女性的治療反應，而用睪酮激活AR信號會消除治療反應。”

最近的研究表明ar介導的耐藥性可能會對其他癌癥和治療類型產(chǎn)生影響。目前的研究結(jié)果強調(diào)，需要更好地了解在接受BRAF和/或MEK抑制劑治療黑色素瘤和其他癌癥時接受激素治療的影響。

“有很多因素可以影響生理性別和癌癥結(jié)果之間的差異，但激素將是下一個重點研究領(lǐng)域之一，”沃戈說。“好消息是，我們已經(jīng)有了調(diào)節(jié)激素的方法，所以該領(lǐng)域有很好的條件開展研究，并將新的治療方法帶入臨床。MD Anderson和世界各地都有杰出的研究人員，他們已經(jīng)在研究AR阻斷劑與其他幾種癌癥治療方法的結(jié)合使用。”