sotorasib(AMG510)的上市只是一個開始， 以MRTX849、ZG19018、D-1553為代表的諸多競爭新藥不甘示弱。

要說最惡性、最難對付、最可怕的致癌突變，那必然當屬KRAS基因突變!作為靶向治療中的“釘子戶”一般的存在，近40年來，幾乎所有靶向藥都在它的面前紛紛折戟。 根據醫學文獻所報道，KRAS是實體瘤中最常見的癌基因之一，大約30%的腫瘤都存在KRAS突變，包括90%的胰腺癌，30%~40%的結腸癌和15%~20%的肺癌。然而，KRAS靶向藥卻寥寥無幾，KRAS一度成為無藥可用的最難突變。

人類癌癥中RAS基因突變的頻率和分布

而在KRAS基因突變中，有97%發生在12號或13號氨基酸殘基，包括G12C、G12D、G13D等，又以G12C突變最常見。KRAS G12C突變約發生在14%的肺腺癌(NSCLC最常見亞型)、4%的大腸癌和2%的胰腺癌中。

全球，每年新確診KRAS G12C突變癌癥患者10萬多人，有這種突變的患者預后較差，而且對標準療法容易產生耐藥性，一旦化療或免疫治療失敗，治療選擇十分有限。

作為“最難攻克的靶點”，針對KRAS G12C突變， 目前僅有5月28日FDA獲批的Lumakras (Sotorasib，AMG510)用于治療攜帶KRAS G12C突變且至少接受過一次全身性治療的非小細胞肺癌(NSCLC)患者。這是目前唯一一款獲得批準用于KRAS突變的靶向藥，也稱為科學人員突破KRAS“不可成藥”的里程碑!

Lumakras的獲批，使得非小細胞肺癌靶向精準治療又向前邁進一大步!

疾病控制率85.7%，國產靶向藥D-1553首次亮相AACR，療效驚艷!

D-1553是由益方生物自主開發的一款新型，高效且口服的KRAS G12C抑制劑。近日，在2022年美國腫瘤研究協會(AACR)年會上，益方生物首次公布了其口服KRAS G12C抑制劑D-1553在癌癥患者中的臨床I期數據，這使得 D-1553成為了首個公布臨床數據的國產KRAS抑制劑。 在一項針對攜帶 KRAS G12C突變的晚期或轉移性實體瘤患者 的國際多中心一期研究中 ， D-1553在22例患者中耐受性良好 ，沒有任何劑量限制性毒性。在21例可評估的患者中，觀察到 19.0%確認的腫瘤客觀緩解率 ，達到了 85.7%的疾病控制率 。在劑量水平低至每天300mg時已觀察到腫瘤緩解。

在另一項由上海胸科醫院陸舜教授為主要研究者，針對 攜帶KRAS G12C突變的非小細胞肺癌(NSCLC)患者 的研究分析中包括了59例患者，其中52例為可評估患者， 腫瘤客觀緩解率達到40.4%，疾病控制率高達90.4%。 這些患者均為 晚期或轉移性癌癥患者，大多數已經接受了二線或二線以上的系統性抗癌藥物治療。

數據顯示，在PR2D(600mg/BID，BID為一日兩次)劑量下， D-1553在32例患者中評估的客觀緩解率達到40.6%，疾病控制率為84.4%。 安全性方面，D-1553耐受性良好，未達到劑量限制性毒性。 據悉，D-1553已于2020年10月獲得美國FDA批準在美國、澳大利亞、中國臺灣、韓國等國家和地區啟動了國際多中心I/II期臨床試驗，目前進展順利。并于2021年1月獲得中國國家藥品監督管理局藥品審評中心批準開展 I/II 期臨床試驗。

疾病控制率達80%，第二款KRAS抑制劑MRTX849上市在即!

Adagrasib(MRTX849)是一款針對KRAS G12C突變體的特異性優化口服抑制劑，在非小細胞肺癌和結直腸癌及其他實體腫瘤治療中展現出良好的療效，有望成為繼 Sotorasib 之后第二款獲批上市的KRAS抑制劑。

Adagrasib具有長達24小時的半衰期和廣泛的組織分布，而且能夠穿過血腦屏障，有助于最大限度地發揮藥物效力。2021年6月，美國FDA授予它突破性療法認定，用于治療攜帶KRAS G12C突變的經治非小細胞肺癌患者。

值得期待的是，2022年2月16日，美國FDA接受Adagrasib(阿達格拉西布，MRTX849)遞交的新藥申請，用于治療攜帶KRAS G12C突變的非小細胞肺癌(NSCLC)患者。他們至少接受過一次前期全身性療法。預計FDA將在12月14日給出評審意見， 如果順利通過的話，非小細胞肺癌患者有望迎來第二款KRAS G12C抑制劑。

此次提供的2期臨床試驗數據顯示， Adagrasib治療攜帶KRAS G12C突變的非小細胞肺癌患者的客觀緩解率可達43%，疾病控制率高達80%。 這里著重強調下， 98.3%的患者曾經接受過化療和免疫治療。 此外，截止到2021 年 6 月 15 日，該試驗 1/1b 期部分的結果顯示，在 19 名KRAS G12C 突變的 NSCLC患者中，每天兩次接受 600 mg 的阿達格拉西布的患者， 客觀緩解率高達 58%!

疾病控制率達100%，Adagrasib聯手K藥斬獲一線治療肺癌碩果

研究人員除了對Adagrasib作為單一療法的療效進行評估外，還突破嘗試聯用其他靶向療法或免疫療法，如西妥昔單抗、阿法替尼或帕博利珠單抗。 2021年11月8日，就在Mirati公司第三季度財報上，公布了KRAS G12C抑制劑 adagrasib 與抗PD-1抗體 pembrolizumab (帕博利珠單抗)聯用， 一線治療攜帶KRAS G12C突變的非小細胞肺癌患者 的1b期臨床試驗初步結果。結果顯示，在7名能夠接受療效評估的患者中， 這一組合療法達到100%的疾病控制率(DCR) 。

在這項臨床試驗中，截至10月1日，7名能夠評估的患者中4名獲得確認部分緩解，另有一名患者的腫瘤縮小49%，在未獲得確認之前選擇接受手術切除腫瘤。7名患者的腫瘤縮小幅度為37%~92%。中位隨訪時間為9.9個月時，7名患者中5名仍然在接受治療。他們已經接受治療8~11個月。Mirati表示，這一數據支持在2期臨床試驗中繼續評估這一組合的療效。

小編有話說

sotorasib(AMG510)的上市只是一個開始， 以MRTX849、ZG19018、D-1553為代表的諸多競爭新藥不甘示弱。 醫學研究者們對于KRAS突變腫瘤的靶向藥的研究也從未停歇，除了更多KRAS G12C靶向藥，還有針對KRAS G12D的靶向藥、針對SHP2的靶向藥、針對KRAS/SOS1相互作用的靶向藥、針對KRAS降解的靶向藥等。 此外，有研究表明，KRAS G12C靶向藥與其他免疫藥、靶向藥的聯用效果會更佳!此次研究也證實聯合用藥或許可以讓更多的癌癥患者從中獲益。小編也相信，在未來將會有眾多KRAS靶向藥不斷涌現，讓更多患者有藥用，用好藥!