本文對肺癌的潛力靶點和靶向藥物進行了全面梳理，這里面包括了近兩年全球范圍內(nèi)首 次進入臨床試驗的“First in class”靶點，和近兩年中國開始追逐海外腳步展開臨床探索的“Fast follow”靶點。并結(jié)合最新臨床試驗進展進修梳理。

一、ALK 靶點機制

間變性淋巴瘤激酶(ALK)與眾多受體酪氨酸激酶(RTKs)共享信號傳導(dǎo)途徑，異常激活后引起細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化并無序增殖。2007 年，日本肺癌患者中首次報道了 ALK 基因與棘皮動物微管相關(guān)蛋白樣-4(EML4)基因融合的現(xiàn)象。該融合基因編碼產(chǎn)生的嵌合蛋白，含有 EML4 氨基端和 ALK 羧基端，后者包括 ALK 的整個胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域的異常表達通過自身磷酸化活化下游 RAS/MAPK、PI3K/AKT和 JAK/STAT3 等通路。ALK 融合基因存在不同變異，對 ALK 酪氨酸激酶抑制劑(ALK TKI)的敏感性可能因此存在差異。ALK 融合與數(shù)十種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，目前研究進展較快的是非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域。ALK 融合是 NSCLC 的重要治療靶點，有“鉆石突變”之稱。相比于 EGFR 經(jīng)典突變，ALK 陽性(多表現(xiàn)為 ALK重排)在晚期 NSCLC 中的發(fā)生率相對較低，占 3%~5%，屬于相對罕見的靶點，但卻是研究非常活躍的靶點。隨著 ALK 抑制劑的研究越來越成熟，ALK 陽性晚期NSCLC 正在逐步實現(xiàn)“慢病化”。第一、二、三代針對 ALK 的 TKI 上市，極大地延長了 ALK 融合晚期 NSCLC 患者的總生存期。已在中國上市的該類藥物有第一代克唑替尼(Crizotinib)、第二代塞瑞替尼(Ceritinib)、阿來替尼(Alectinib)及 2022 年 3 月剛剛獲批的布格替尼(Brigatinib)，適應(yīng)證為 ALK 陽性晚期 NSCLC 的一線及后線治療。首個國產(chǎn)的恩沙替尼(Ensartinib)已于 2020 年底獲批作為二線治療藥物，近期又獲得了一線治療的適應(yīng)證。美國 TurningPoint Therapeuti 治療公司研發(fā)的第四代 ALK 抑制劑洛普替尼(TPX-0005，Repotretinib)和 TPX-0131 正處于研究開發(fā)階段，初步臨床研究結(jié)果顯示其效力比克唑替尼高許多倍，還對 ROS1、NTRK 和 ALK 陽性的實體瘤顯示出強大的抗癌活性，能夠較好地克服多種 ALK 耐藥突變，包括 ALK 復(fù)合突變，并且具有優(yōu)越的腦滲透性。

二、BRAF靶點機制

BRAF 基因是一種原癌基因，位于染色體 7q34，編碼絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是 RAF 家族的成員之一。BRAF 蛋白與 KRAS 蛋白同為 RAS-RAF-MEK-ERK 信號通路中上游調(diào)節(jié)因子，使 MEK、ERK 蛋白相繼磷酸化，是激活參與細(xì)胞增殖和生存的相關(guān)基因。突變的 BRAF 蛋白增強了激酶的活性，其中具有致癌及治療價值的是 BRAF V600 突變，主要包括 V600E 和 V600K 突變，引起下游信號活化而致癌。BRAF 突變一般與 EGFR、KRAS 等突變相互獨立和排斥，并且不同時出現(xiàn)。按照作用靶點的不同，BRAF 抑制劑可分為多靶點激酶抑制劑和 BRAF V600E(單靶點) 特異性抑制劑兩類。特異性 BRAF V600E(單靶點)抑制劑，達拉非尼(Dabrafenib)對 BRAF 尤其是 BRAF V600E 有很高的抑制活性，可聯(lián)合 MEK 抑制劑曲美替尼(Trametinib)用于 BRAF V600E 突變的肺癌患者。

三、CD39靶點機制

CD39 是一種細(xì)胞膜蛋白，是由胞外核苷酸三磷酸鹽二磷酸水解酶(ENTPD)基因編碼的一種胞外核苷酸水解酶，屬于ENTPD1家族，具有 ATP 酶和二磷酸腺苷(ADP)酶活性，可將胞外 ATP 和 ADP 水解為單磷酸腺苷(AMP)。CD39 其參與催化產(chǎn)生的細(xì)胞外腺苷(ADO)在腫瘤微環(huán)境中具有重要的免疫抑制作用。ATP-腺苷(ATP–adenosine)途徑是 TME 中先天性和適應(yīng)性免疫的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。應(yīng)激或死亡細(xì)胞釋放的 ATP 可提供炎癥信號，這對有效的先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)至關(guān)重要。相反，細(xì)胞外 ATP(eATP)水解成胞外腺苷則限制了免疫反應(yīng)。eATP 水解成胞外腺苷的過程主要通過 CD39 和CD73 兩種外切酶的級聯(lián)反應(yīng)發(fā)生，其中 CD39是 eATP 水解中的關(guān)鍵限速酶。CD39 可結(jié)合 eATP 并將其轉(zhuǎn)化為細(xì)胞外腺苷，抑制免疫反應(yīng)。研究表明，CD39 在各種人類腫瘤中均呈現(xiàn)高表達現(xiàn)象，CD39 主要表達于內(nèi)皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞，其在淋巴瘤、肉瘤、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等人類腫對腫瘤微環(huán)境(TME)起著至關(guān)重要的免疫調(diào)節(jié)作用。CD39 靶向藥在腫瘤治療中扮演著重要的角色，其主要通過以下兩方面達到抗腫瘤作用，一方面是阻斷 CD39 ATP 酶活性，可提高 TME 中有促炎和促細(xì)胞增殖作用的 ATP 水平，另一方面是抑制下游產(chǎn)物 ADO 的累積，進而降低調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞的免疫抑制功能并長期建立免疫抑制性。

四、CD70靶點機制

正常組織中 CD70 是一種Ⅱ型跨膜糖蛋白，僅短暫地表達在活化的 T 細(xì)胞、B 細(xì)胞及成熟的樹突狀細(xì)胞(DC)中。CD70 受體為 CD27，CD27 作為一種協(xié)同刺激的 T 細(xì)胞受體，與 0X40、4-1BB 的共刺激還促進活化 T 細(xì)胞的存活，是T 細(xì)胞啟動和記憶分化的關(guān)鍵;CD70 與 CD27 的作用可以促進 T 細(xì)胞和 B 細(xì)胞的活化、增殖及分化，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。正常情況下 CD70 主要在活化的淋巴細(xì)胞表達，病理情況下 CD70 高表達于多種腫瘤組織，腫瘤細(xì)胞通過表達 CD70 結(jié)合 T 細(xì)胞受體CD27，慢性的共刺激導(dǎo)致 T 細(xì)胞表達 PD-1、TIM-3 等免疫檢查點，從而導(dǎo)致免疫功能耗竭，可以誘導(dǎo)免疫逃逸。因此，CD70 可作為腫瘤治療的潛在靶點，給腫瘤的免疫治療帶來新的方向。鑒于 CD70 在肺癌、腎細(xì)胞癌、血源性腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤等多種惡性腫瘤中均異常表達，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展及患者的預(yù)后密切相關(guān)，可作為惡性腫瘤早期診斷的新型生物標(biāo)志物、臨床診斷治療及監(jiān)測疾病預(yù)后的新靶點。

五、FGFR靶點機制

腫瘤微環(huán)境重要的組成之一，即腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞;其與正常纖維細(xì)胞相比，是體積較大的紡錘形間充質(zhì)細(xì)胞;活性受腫瘤細(xì)胞分泌的生長因子調(diào)控;同時，其自身還可以分泌成纖維細(xì)胞生長因子(fibroblast growth factor，F(xiàn)GF)。FGF 作為 FGFR(fibroblast growth factor receiptor)的配體家族，由 22 個功能不同的配體組成，其中18 個配體通過 4 個高度保守的跨膜酪氨酸激酶受體 FGFR1-4 發(fā)揮作用，配體與受體結(jié)合可促進受體二聚化，激活下游信號傳導(dǎo)通路，如 PLC-γ/Ca2+、RAS/MAPK、FRS2/PI3K/AKT 及 PLC-γ/PKC 等通路。這些信號傳導(dǎo)途徑在多種生理過程如細(xì)胞增殖、分化、遷移和凋亡中均起著至關(guān)重要的作用。FGFR 在多種細(xì)胞類型上表達。當(dāng)FGFR 發(fā)生突變或過表達時，會引起 FGFR 信號通路過度激活，并進一步誘發(fā)正常細(xì)胞癌變。研究發(fā)現(xiàn)，多種腫瘤的發(fā)生中伴隨著腫瘤組織的 FGFR 過表達和激活，它們可促進腫瘤血管形成和腫瘤細(xì)胞分裂增殖等。FGFR 作為受體酪氨酸激酶(RTKs)超家族的一員，幾乎在各種惡性腫瘤中均存在不同程度的異常，發(fā)生率較高的惡性腫瘤有尿路上皮癌、膽管癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌和鱗狀上皮癌等;同時，在肺癌、肝癌及乳腺癌等腫瘤中也發(fā)現(xiàn)了 FGFR 的異常激活。因此，F(xiàn)GFR 已經(jīng)成為全球制藥公司開發(fā)新型抗腫瘤藥物的重要靶標(biāo)之一，引起各國藥物學(xué)家廣泛關(guān)注。

六、FLI1靶點機制

Friend 白血病病毒插入位點 1(FLI1)是 E26轉(zhuǎn)化特異性因子轉(zhuǎn)錄因子家族的成員，主要在造血干細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達，作為轉(zhuǎn)錄因子，與多種基因啟動子或增強子結(jié)合，參與多種基因與蛋轉(zhuǎn)錄與激活，如激活原癌基因 BCL-2，抑制抑癌基因 p53 活性。此外，F(xiàn)LI1 還具有抑制造血細(xì)胞向紅系分化的作用，降低紅系相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子 GATA-1/2 和 TAL-1 的表達。FLI1 最初是在 Friend 病毒誘導(dǎo)的小鼠紅白血病細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的，近年來，越來越多研究顯示 FLI1在許多惡性腫瘤表達，如尤文肉瘤、小細(xì)胞肺癌、嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤、惡性血管瘤、膀胱癌、白血病及淋巴瘤等惡性腫瘤，參與其病理生理過程。

七、FRA1靶點機制

FOS 相關(guān)抗原 1(FRA1)屬于 FOS 蛋白家族，主要與 JUN 家族蛋白形成 AP-1復(fù)合物，從而發(fā)揮作用。轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物 AP-1 是在生物過程中調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵因素，多種腫瘤相關(guān)基因表達受 AP-1 調(diào)控;作為轉(zhuǎn)錄因子 AP-1 家族成員之一，原癌基因 FRA1 在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展方面逐漸受到關(guān)注。FRA1 的調(diào)節(jié)發(fā)生在轉(zhuǎn)錄和翻譯后修飾的水平，主要修飾方式是磷酸化。FRA1 主要受有絲分裂原激活的蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑調(diào)控，并且由不依賴泛素的蛋白酶體降解。研究表明，F(xiàn)RA1 在許多腫瘤中異常表達并發(fā)揮相關(guān)作用，因靶器官而異;可以影響細(xì)胞的多種生物學(xué)功能，如腫瘤增殖、分化、侵襲和凋亡。FRA1 在乳腺癌、肺癌、大腸癌、前列腺癌、鼻咽癌、甲狀腺癌和其他腫瘤中過表達，但其在腫瘤發(fā)生、發(fā)展等過程中的具體作用，以及與其他信號通路之間的關(guān)系仍不清楚。

八、KRAS靶點機制

RAS基因是最早被發(fā)現(xiàn)的一種重要的致癌基因，其突變存在于約30%的人類腫瘤中，是人類腫瘤最常見的致癌基因突變。在 RAS 家族中，KRAS是 RAS 的三個亞型之一，且相比于其他兩種 RAS亞型更易出現(xiàn)突變，在實體瘤中尤為常見，長期以來 KRAS 一直是精準(zhǔn)治療努力攻克的靶點，包括靶向 KRAS 蛋白本身、或其翻譯后修飾、膜定位、蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用及 RAS 下游信號通路。但針對 RAS 基因策略中的大多數(shù)化合物研發(fā)都失敗了，直到 KRAS-G12C 抑制劑問世。近年來，研究的不斷深入為靶向 KRAS 治療腫瘤提供了新的可能性，KRAS 抑制劑的研發(fā)也因此取得了顯著的進展。研究發(fā)現(xiàn)，KRAS 蛋白作為分子開關(guān)發(fā)揮作用：它響應(yīng)上游 EGFR 激活并調(diào)節(jié)下游 MAPK 和 PI3K/mTOR 通路，最終控制細(xì)胞增殖、分化和存活。SOS1 是 KRAS的關(guān)鍵鳥嘌呤交換因子(GEF)，它在其催化結(jié)合位點結(jié)合并激活 GDP 結(jié)合的 RAS家族蛋白，從而促進 GDP 與 GTP 交換。除催化位點外，SOS1 還可以在變構(gòu)位點與GTP 結(jié)合的 KRAS 結(jié)合，從而增強其 GEF 功能，構(gòu)成正反饋調(diào)節(jié)機制。SOS1 的消耗或其 GEF 功能的特定遺傳失活已被證明會降低攜帶 KRAS 突變的腫瘤細(xì)胞的存活率。KRAS 基因在腫瘤中突變有幾種主要的亞型，除 G12C 外，還有 G12V、G13V、G12D、G13D，也就是蛋白的第 12 個或第 13 個氨基酸發(fā)生了特殊突變，從而產(chǎn)生一個強致癌基因。KRAS-G12C 突變指 KRAS 蛋白序列的第 12 個氨基酸，從正常的甘氨酸(代號為 G)突變成了半胱氨酸(代號為 C)。如此一個小小的變化，就讓這個基因功能完全失控，導(dǎo)致細(xì)胞癌變。G12C 突變亞型占 RAS 總突變比例在非小細(xì)胞肺癌為 13%，結(jié)直腸癌為 3%～5%，其他眾多實體瘤為 1%～2%。KRAS 是完美的抗癌靶點，曾被稱為“腫瘤靶向藥的圣杯”。靶向 KRAS G12C 抑制劑可以通過抑制核苷酸交換的重新激活，將癌蛋白捕獲在非活性狀態(tài)，達到顯著抑制腫瘤的效果。基礎(chǔ)科研人員和臨床醫(yī)務(wù)人員正在共同努力，希望開辟針對其他 KRAS突變體的靶向治療。繼 G12C 之后，G12D 有望成為下一個被突破的 KRAS 突變亞型，其中結(jié)直腸癌占12%，胰腺癌占 36%，非小細(xì)胞肺癌占 4%。

九、MET靶點機制

間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子(MET)編碼合成的蛋白 c-MET，是一種可以與肝細(xì)胞生長因子(HGF)結(jié)合的受體酪氨酸激酶。c-MET 通路正常表達時可促進組織的分化與修復(fù)，當(dāng)表達或調(diào)節(jié)異常時則可促進腫瘤細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移。MET 通路異常激活存在于諸多實體瘤中，包括腦瘤、乳腺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、頭頸癌、肺癌、肝癌、皮膚癌、前列腺癌及軟組織肉瘤等。MET通路的異常激活可以通過非 HGF 依賴性機制發(fā)生，主要包括 MET 14 外顯子跳躍突變、MET 擴增、重排和 MET 蛋白過表達等。目前認(rèn)為，MET 高水平擴增和 14外顯子跳躍突變是 2 種可治療的變異，在非小細(xì)胞肺癌患者中發(fā)生率約 5%。臨床上的 MET 抑制劑分為 2 大類：小分子激酶抑制劑和單克隆抗體。小分子酪氨酸激酶抑制劑包括卡博替尼、克唑替尼和賽沃替尼等，以及部分多靶點激酶抑制劑。高度選擇性的 MET 激酶抑制劑已經(jīng)上市的有美國 FDA 批準(zhǔn)默克公司的特泊替尼(Tepotinib)和諾華公司的卡馬替尼(Capmatinib)，用于治療 MET 14 外顯子跳躍突變的非小細(xì)胞肺癌。另外，強生旗下楊森公司開發(fā)針對 c-MET/HGFR 和 EGFR的雙特異性抗體 Amivantamab，被證實在 MET 擴增亞組患者中比 TKI 耐藥 EGFR 突變的非小細(xì)胞肺癌患者中活性更強;除用于治療 MET 擴增，Amivantamab 也用于治療 EGFR 20 外顯子插入突變的非小細(xì)胞肺癌。

十、MIF靶點機制

巨噬細(xì)胞遷移抑制因子(MIF)是一種酶活性的炎癥性細(xì)胞因子，通過作用于抑癌基因 p53 而促進腫瘤細(xì)胞增殖，以及通過腫瘤外泌體促進髓源抑制性細(xì)胞(MDSC)形成，抑制了 CD8+ T 細(xì)胞的增殖及其抗腫瘤功能，參與先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)。MIF 發(fā)揮其生物學(xué)功能，一方面可以通過非受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用，實現(xiàn) MIF 與 c-Jun 激活結(jié)構(gòu)域結(jié)合蛋白-1(JAB1)的相互作用;另一方面，受體依賴型的 MIF 能夠激活包括 PI3K/AKT、MAPK 和 G 蛋白偶聯(lián)受體相關(guān)的信號傳導(dǎo)途徑等。此外，MIF 還能夠通過直接或間接方式調(diào)節(jié)腫瘤抑制基因 p53 的功能。MIF 在黑色素瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤和肺癌等多種腫瘤中過度表達。通過基因敲除或下調(diào) MIF 表達不僅可以減少腫瘤進展和轉(zhuǎn)移，還可以誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)。MIF 抑制劑不僅能直接抑制腫瘤細(xì)胞生長，同時還能通過抑制 MDSC 生成，逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫抑制性微環(huán)境，具有雙重抗腫瘤功能。另外，在自身免疫性疾病發(fā)展過程中，MIF 通過增強促炎性 M1 型巨噬細(xì)胞活性而加重自身免疫性疾病，MIF 抑制劑可促進 M1 型巨噬細(xì)胞(炎癥性)向 M2 型(抗炎性)的轉(zhuǎn)變，重塑免疫平衡。

十一、NTRK靶點機制

原肌球蛋白受體激酶(TRK)是可調(diào)節(jié)哺乳動物神經(jīng)系統(tǒng)突觸的強度與可塑性的受體酪氨酸激酶家族，包括 TRKA、TRKB 和 TRKC三個亞型，分別由神經(jīng)營養(yǎng)因子受體酪氨酸激酶(NTRK)基因中的 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 編碼。TRK 蛋白細(xì)胞外域結(jié)構(gòu)類似，但配體不同：TRKA 與神經(jīng)生長因子(NGF)結(jié)合;TRKB 與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)和神經(jīng)營養(yǎng)因子 4(NT-4)結(jié)合;而 TRKC 與神經(jīng)營養(yǎng)因子 3(NT-3)結(jié)合。這些蛋白通常在神經(jīng)系統(tǒng)中表達，但當(dāng)受到過度誘導(dǎo)激活后，TRK 發(fā)生磷酸化并激活下游的信號通道，包括 SHC、FRS2、PLCγ、MAPK、PI3K 和 PKC 等，最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。NTRK 融合是目前首個被發(fā)現(xiàn)并被認(rèn)可的全癌種共發(fā)的可用藥突變基因，由NTRK 基因家族與其他基因融合所致，是一種罕見的靶點，在高加索人種的非小細(xì)胞肺癌患者中檢出率僅約 0.2%，在所有癌癥中的檢出率也僅有約 0.5%;尚無中國人群的流行病學(xué)統(tǒng)計數(shù)據(jù)，但整體檢出率也非常低，是名副其實的“罕見靶點”。常見腫瘤如肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、類似乳腺分泌性癌(MASC)、甲狀腺癌、胰腺癌及各種肉瘤等均可能發(fā)生，其發(fā)生率< 1%;但在部分罕見腫瘤，如嬰兒纖維肉瘤和分泌型乳腺癌，NTRK 融合發(fā)生率高達 90%～100%。

十二、PD-1/PD-L1靶點機制

腫瘤細(xì)胞表面表達 PD-1 的配體，即 PD-L1(B7-H1/CD274)或 PD-L2(B7-DC/CD273)，該配體與 PD-1 結(jié)合后，可抑制 T 細(xì)胞的活化并誘導(dǎo)其凋亡，是腫瘤細(xì)胞逃避免疫攻擊的重要途徑之一。PD-1/PD-L1 除抑制效應(yīng) T 細(xì)胞的功能外，還可誘導(dǎo) Tregs 的免疫抑制功能。目前全球共有超過 10 個 PD-1/PD-L1 單抗藥物獲批上市。自 2014 年 PD-1 單抗藥物納武利尤單抗和帕博利珠單抗上市以來，PD-1 單抗藥物在全球銷售額快速增長。其中，帕博利珠單抗已經(jīng)獲批上市 21 個適應(yīng)證，幾乎囊括了美國所有高發(fā)的腫瘤類型。納武利尤單抗也獲批上市 13 個適應(yīng)證。在國內(nèi)，獲批的國產(chǎn) PD-1/PD-L1 單抗包括卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、特瑞普利單抗、恩沃利單抗、賽帕利單抗及舒格利單抗等。其中獲批適應(yīng)證最多的是卡瑞利珠單抗，覆蓋了非小細(xì)胞肺癌、肝癌和食管鱗癌等高發(fā)腫瘤。

十三、PRMT5靶點機制

蛋白質(zhì)精氨酸酶甲基轉(zhuǎn)移酶 5(PRMT5)是一種具有臨床潛力的表觀遺傳靶點，它作為主要的Ⅱ型精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶，在哺乳動物的細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中均有表達，可以甲基化組蛋白和多種非組蛋白。PRMT5 可與染色質(zhì)重塑復(fù)合體 SWI/SNF 及核小體重構(gòu)和組蛋白脫乙酰酶形成染色質(zhì)重塑復(fù)合體，并甲基化修飾多種癌癥相關(guān)基因和轉(zhuǎn)錄因子，進而調(diào)控特定靶基因的表達。研究發(fā)現(xiàn)，PRMT5 在許多類型的癌癥中上調(diào)，包括淋巴瘤、肺癌、乳腺癌和結(jié)直腸癌等。此外，PRMT5 也可以抑制一些抑癌基因的轉(zhuǎn)錄，包括致瘤性抑制因子、非轉(zhuǎn)移性基109因、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤家族和程序性細(xì)胞死亡。因此，PRMT5 有可能是一個治療癌癥的潛在靶點。

十四、RET靶點機制

RET 基因位于 10 號染色體的長臂上，編碼 RET 蛋白。它屬于受體酪氨酸激酶，在正常神經(jīng)元、交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)節(jié)、甲狀腺 C 細(xì)胞、腎上腺髓細(xì)胞、睪丸生殖細(xì)胞都有表達。RET 蛋白活化后會激活下游的信號通路(包含 RAS、ERK、PI3K、AKT 等)，導(dǎo)致細(xì)胞增殖、遷移和分化。RET 基因異常可表現(xiàn)為融合和突變兩種重要方式，在多種腫瘤中都有發(fā)生，但在不同的腫瘤中，RET 突變或融合的發(fā)生率不同。1%～2%的非小細(xì)胞肺癌患者發(fā)生 RET 基因融合，超過 50%的甲狀腺髓樣癌患者發(fā)生 RET 基因點突變，10%～20%的乳頭狀甲狀腺癌患者發(fā)生 RET 基因融合。此外，在結(jié)直腸癌、乳腺癌、胰腺癌和其他癌癥中也觀察到 RET 基因突變，而在發(fā)生耐藥的 EGFR 突變非小細(xì)胞肺癌患者中也觀察到 RET 融合。目前 FDA 批準(zhǔn)禮來公司的塞普替尼(Selpercatinib，LOXO-292)和基石藥業(yè)的普拉替尼(BLU-667)兩款選擇性 RET 抑制劑用于治療成人轉(zhuǎn)移性 RET 融合陽性非小細(xì)胞肺癌。2021 年 3 月普拉替尼獲得中國 NMPA 批準(zhǔn)，作為國家一類新藥用于接受過含鉑化療的 RET 融合非小細(xì)胞肺癌患者的治療，成為中國第一個獲批的高選擇性 RET 抑制劑。TurningPoint Therapeutics 公司發(fā)布了其研發(fā)的第二代 RET 靶向藥 TPX-0046 的初步臨床研究數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示 TPX-0046 對曾接受過 RET 靶向治療的患者有一定療效。

十五、ROR1靶點機制

Ⅰ型受體酪氨酸激酶樣孤兒受體(ROR1)是 ROR 受體家族中的跨膜蛋白，參與細(xì)胞間信號交流、胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等過程，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化和轉(zhuǎn)移。在胚胎發(fā)育時，它通過介導(dǎo) Wnt 信號通路的信號傳遞，在多種生理過程中發(fā)揮重要作用，包括調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂、增殖、遷移和細(xì)胞趨化性。ROR1 在胚胎和嬰兒發(fā)育階段高度表達，在兒童和成人階段顯著下降，但在多種血液腫瘤和實體瘤中卻顯著提高。高度表達 ROR1 的血液腫瘤包括 B 細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)、急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)和髓系血液腫瘤。在實體瘤中，表達 ROR1 的癌癥類型包括結(jié)腸癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等多種癌癥。ROR1 主要通過兩種途徑與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)，促進腫瘤干細(xì)胞發(fā)育和上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)。腫瘤干細(xì)胞是腫瘤中更具有干細(xì)胞特征的癌細(xì)胞，它們通常對化療藥物具有更高的耐藥性。而 EMT 過程讓細(xì)胞的形態(tài)從上皮細(xì)胞的形態(tài)轉(zhuǎn)化為間質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)，讓它們更具侵襲性，促進癌癥的轉(zhuǎn)移。ROR1 被認(rèn)為是在血液腫瘤和實體瘤治療領(lǐng)域非常有潛力的靶點，在胚胎發(fā)育過程中以高水平表達而在成人組織中被抑制，參與宮內(nèi)發(fā)育過程中的分化、增殖、遷移和存活，在調(diào)節(jié)胚胎肌肉和骨骼發(fā)育中具有重要意義;在多種惡性腫瘤中過表達，它通過激活細(xì)胞存活信號通路，特別是 Wnt 信號通路，在腫瘤發(fā)生中發(fā)揮重要作用。

十六、RSPO靶點機制

特異性頂部盤狀底板反應(yīng)蛋白(RSPO)是一組新型分泌型蛋白，該家族由 4 種典型的人類分泌型蛋白組成，參與激活體內(nèi)外經(jīng)典的 Wnt-β-連鎖蛋白(β-catenin)信號通路。Wnt 信號通路是一種古老的、進化保守的通路和復(fù)雜的蛋白質(zhì)作用網(wǎng)絡(luò)，Wnt 途徑突變往往與人類胚胎發(fā)育、癌癥及其他疾病有關(guān)。Wnt 與細(xì)胞膜上 Frizzled(FZD)受體結(jié)合后使下游基因開始轉(zhuǎn)錄，產(chǎn)物包括 c-MYC、c-Jun、Fra-1、cycD、WISP1 等，與細(xì)胞周期相關(guān)。多個環(huán)節(jié)可調(diào)節(jié) Wnt 信號通路，如 RSPO 蛋白家族的成員通過穩(wěn)定膜上 FZD 受體來增強細(xì)胞對Wnt 配體的反應(yīng)能力，這一機制依賴于富含亮氨酸、包含重復(fù)的 G 蛋白偶聯(lián)受體，如脂蛋白受體相關(guān)蛋白(LRP)-5/6 受體。RSPO基因融合或過表達可見于肺癌、結(jié)腸癌、頭頸癌、卵巢癌和食管癌中。

十七、SHP2靶點機制

SHP2是近年新興的一個明星抗癌藥靶點，是由 PTPN11 基因編碼的細(xì)胞質(zhì)非受體蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)，參與細(xì)胞增殖、分化和存活，直接作用于受體酪氨酸激酶(RTK)和細(xì)胞因子受體的下游，被認(rèn)為是 PTP 家族中第一個被證實的原癌蛋白，可以促進多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，也因此正在成為治療腫瘤的重要靶標(biāo)。SHP2 的激活突變與努南綜合征等發(fā)育性病理學(xué)有關(guān)，并且已在多種腫瘤如白血病、肺癌、乳腺癌和神經(jīng)母細(xì)胞瘤中被發(fā)現(xiàn)。SHP2 在生長因子受體信號下游的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中具有重要作用，主要通過激活 RAS-ERK 信號通路調(diào)節(jié)細(xì)胞存活和增殖;也是 PD-1、B 淋巴細(xì)胞和 T 淋巴細(xì)胞衰減器(BTLA)免疫檢查點途徑的關(guān)鍵介質(zhì)。SHP2 活性降低可抑制腫瘤細(xì)胞生長，是癌癥治療的潛在靶點。

十八、TNFR2靶點機制

腫瘤壞死因子受體 2(TNFR2)是一種Ⅱ型跨膜蛋白，為腫瘤壞死因子受體超家族(TNFR)的成員。TNFR 是先天和適應(yīng)性免疫細(xì)胞相互協(xié)調(diào)的關(guān)鍵，這些蛋白在免疫細(xì)胞生命周期中扮演著重要的角色，包括啟動、抑制和凋亡等。TNFR2 已成為腫瘤免疫逃逸、腫瘤生長及檢查點阻斷抵抗性的潛在誘因。TNFR2 在多類腫瘤中選擇性表達為表面癌基因，具有促進腫瘤細(xì)胞增殖的功能。TNFR2 在腫瘤微環(huán)境中也會表達在抑制性免疫細(xì)胞中，包括 Tregs 和髓源抑制性細(xì)胞，是免疫逃逸、腫瘤生長及檢查點阻斷抵抗性的潛在驅(qū)動力。在急性髓細(xì)胞白血病、肺癌和卵巢癌等腫瘤中，異常升高的TNFR2+Treg 亞群能夠參與形成免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境，削弱機體的抗腫瘤免疫反應(yīng)，協(xié)助腫瘤的免疫逃逸，與不良預(yù)后有關(guān)。