抑癌基因ESE3可以通過(guò)抑制維持腫瘤干細(xì)胞干性必須蛋白的轉(zhuǎn)錄，在腫瘤惡性轉(zhuǎn)化過(guò)程中起到“剎車”的作用。但是腫瘤非常聰明，會(huì)把抑癌基因的表達(dá)下調(diào)，使得“剎車”機(jī)制失靈，腫瘤細(xì)胞就可以向惡性表型“狂奔”。

——郝繼輝 國(guó)家惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心執(zhí)行主任、天津市腫瘤醫(yī)院院長(zhǎng)

近年來(lái)，隨著多種新型腫瘤防治手段及藥物成功應(yīng)用于臨床，許多以前無(wú)藥可治的癌癥不再是絕癥。但“癌中之王”胰腺癌近20年來(lái)的臨床治療進(jìn)展緩慢，確診后的五年生存率仍僅約10%。

日前，國(guó)家惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心執(zhí)行主任、天津市腫瘤醫(yī)院院長(zhǎng)郝繼輝教授團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)，乏氧微環(huán)境下抑癌基因ESE3表達(dá)顯著受到抑制，闡明了目前胰腺癌化療耐藥的重要分子機(jī)制，為后續(xù)篩選針對(duì)該靶點(diǎn)的藥物指明了方向，該研究成果近日發(fā)表于國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《消化道》(Gut)上。

找到讓癌癥“剎車”的關(guān)鍵靶點(diǎn)

據(jù)介紹，胰腺癌是一種起源于胰腺導(dǎo)管上皮的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病率與病死率逐年攀升，預(yù)計(jì)到2030年其病死率將升至腫瘤死因的第二位，形勢(shì)十分嚴(yán)峻。

胰腺癌病死率之所以居高不下，主要源于現(xiàn)有的治療手段對(duì)胰腺癌“束手無(wú)策”。胰腺癌是一種高度纖維化的“硬癌”，在腫瘤內(nèi)部形成的重度乏氧微環(huán)境和免疫抑制微環(huán)境，激活了復(fù)雜的癌癥分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，從而導(dǎo)致胰腺癌對(duì)目前的靶向治療、免疫治療等新型療法及藥物極度耐受，因此胰腺癌大多數(shù)臨床試驗(yàn)均告失敗，治療陷入困境。

郝繼輝教授團(tuán)隊(duì)針對(duì)胰腺癌特征性的乏氧和免疫抑制微環(huán)境開(kāi)展了一系列深入探索，其中包括對(duì)乏氧微環(huán)境下，胰腺癌腫瘤干細(xì)胞以及腫瘤間質(zhì)與實(shí)質(zhì)相互作用的研究。

胰腺癌腫瘤干細(xì)胞就像是腫瘤的“種子”，是造成腫瘤發(fā)生、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的根源。胰腺癌腫瘤微環(huán)境中的腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞與腫瘤干細(xì)胞之間存在復(fù)雜的相互作用，可以維持腫瘤干細(xì)胞的活躍及自我更新能力;同時(shí)，胰腺癌腫瘤干細(xì)胞能夠重塑腫瘤間質(zhì)微環(huán)境。因此腫瘤微環(huán)境對(duì)腫瘤干細(xì)胞的影響、腫瘤干細(xì)胞對(duì)微環(huán)境的塑造作用是胰腺癌研究領(lǐng)域中的熱點(diǎn)問(wèn)題。

郝繼輝教授團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)胰腺癌組織的高通量測(cè)序分析，首次發(fā)現(xiàn)乏氧微環(huán)境下抑癌基因ESE3表達(dá)受到顯著抑制，其對(duì)胰腺癌腫瘤干細(xì)胞的經(jīng)典轉(zhuǎn)錄因子Nanog、Oct4、Sox2和Sox9的轉(zhuǎn)錄抑制作用遭到了破壞，從而促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的干性能力，進(jìn)而誘導(dǎo)胰腺癌的化療耐藥。

郝繼輝解釋：“抑癌基因ESE3可以通過(guò)抑制維持腫瘤干細(xì)胞干性必須蛋白的轉(zhuǎn)錄，在腫瘤惡性轉(zhuǎn)化過(guò)程中起到‘剎車’的作用。但是腫瘤非常聰明，會(huì)把抑癌基因的表達(dá)下調(diào)，使得‘剎車’機(jī)制失靈，腫瘤細(xì)胞就可以向惡性表型‘狂奔’。”

同時(shí)，胰腺癌腫瘤干細(xì)胞的狀態(tài)很特殊，上面有很多分子泵，當(dāng)化療藥物進(jìn)入腫瘤干細(xì)胞后，就被這些分子泵泵出來(lái)。胰腺癌腫瘤干細(xì)胞本身對(duì)化療藥物并不敏感，對(duì)一般的化療藥物都不響應(yīng)，因此化療藥物很難殺死這些腫瘤“種子”。化療過(guò)后，雖然腫瘤細(xì)胞都被殺死了，但是由于“種子”依然存在，因此很容易“春風(fēng)吹又生”，胰腺癌復(fù)發(fā)后的腫瘤就會(huì)對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥性。

篩選誘導(dǎo)ESE3表達(dá)藥物

團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究顯示，腫瘤ESE3低表達(dá)可影響經(jīng)典膜受體CXCR4的表達(dá)，進(jìn)而使胰腺癌細(xì)胞易受到腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞的刺激，導(dǎo)致腫瘤干性表型增強(qiáng)。因此，胰腺癌ESE3低表達(dá)可誘導(dǎo)胰腺癌干性表型及微環(huán)境重塑，且使得胰腺癌對(duì)間質(zhì)刺激的敏感性增加，間質(zhì)與實(shí)質(zhì)交互作用形成正反饋調(diào)節(jié)，加速胰腺癌惡性演進(jìn)過(guò)程。研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，上調(diào)ESE3表達(dá)或許能成為胰腺癌治療的突破點(diǎn)。

郝繼輝解釋，消滅腫瘤“種子”，就要把腫瘤“種子”連根拔除，ESE3就是這樣一個(gè)有效的治療靶點(diǎn)，升高ESE3的表達(dá)可將腫瘤的抑癌機(jī)制找回來(lái)。直接破壞腫瘤“種子”，胰腺癌也就不容易復(fù)發(fā)了。

為了進(jìn)一步開(kāi)發(fā)針對(duì)ESE3靶點(diǎn)的臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值，郝繼輝教授團(tuán)隊(duì)對(duì)臨床藥物庫(kù)的190余種“老藥”進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)羅格列酮可有效誘導(dǎo)胰腺癌抑癌基因ESE3的表達(dá)，從而抑制胰腺癌細(xì)胞干性。

為了更好地評(píng)估羅格列酮的臨床治療價(jià)值，郝繼輝教授團(tuán)隊(duì)利用經(jīng)典的胰腺癌自發(fā)成瘤小鼠模型評(píng)估羅格列酮和吉西他濱的聯(lián)合治療效果。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，二者聯(lián)合治療可使荷瘤小鼠生存明顯獲益，聯(lián)合治療效果顯著優(yōu)于吉西他濱單藥治療。

“胰腺癌的發(fā)病機(jī)制是復(fù)雜多變的，我們的工作也僅是推進(jìn)了胰腺癌認(rèn)知的一小步。”郝繼輝說(shuō)，胰腺癌的研究需要更多腫瘤專家的長(zhǎng)期付出，仍然任重而道遠(yuǎn)。