新奧爾良消息，早期臨床試驗結(jié)果顯示，兩種靶向癌癥DNA損傷反應(yīng)(DDR)通路的藥物——ATR抑制劑elimusertib和PARP抑制劑AZD5305——在治療晚期實體瘤患者時是安全且有益的。首席研究員Timothy Yap, M.B.B.S，博士，研究性癌癥治療學(xué)副教授，今天在美國癌癥研究協(xié)會(AACR) 2022年年會上介紹了來自試驗的新數(shù)據(jù)。

“DDR組織了一個復(fù)雜的機制網(wǎng)絡(luò)，可以檢測和修復(fù)DNA損傷，比如雙鏈斷裂和復(fù)制壓力，”Yap解釋說。然而，當DDR缺陷發(fā)生時，它會促進不受控制的癌細胞生長，并使細胞逃避凋亡。研究表明，parp1選擇性和ATR抑制劑，可以阻斷DDR信號通路的兩個關(guān)鍵介質(zhì)，是一種很有前途的新藥物，為DDR通路中存在合成致命基因組改變的癌癥患者提供了巨大的治療潛力。”

ATR抑制劑的擴展試驗顯示了對DDR缺陷令人鼓舞的臨床活性(摘要CT006)

在一項Ib期擴展試驗中，elimusertib——一種強效、高選擇性的ATR抑制劑——對一系列?晚期實體瘤顯示出有希望的抗腫瘤活性，這些實體瘤具有不同的假定的有害DDR改變。

ATR是DDR網(wǎng)絡(luò)的一個重要組成部分，由DNA損傷或復(fù)制應(yīng)激激活。Yap解釋說，通過與ATR結(jié)合并阻斷ATR介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，ATR抑制劑可以阻止DNA損傷檢查點的激活，破壞DNA損傷修復(fù)并停止腫瘤細胞的生長。

在這項研究中,143名晚期實體腫瘤的患者有不同的假定的有害的DDR變化——包括45婦科癌癥,24結(jié)腸直腸癌,乳腺癌her2陰性?19日19 castration-resistant前列腺癌和36個先進的癌癥與損失的替代DDR蛋白質(zhì)ATM -收到至少一個劑量的elimusertib。32名ATM蛋白丟失和/或突變的患者被納入該研究的劑量遞增組。

最常見的藥物相關(guān)級≥3級治療緊急不良事件(TEAEs)為血液學(xué)，包括貧血(65.7%)和中性粒細胞減少(47.6%)。總的來說，這些血液學(xué)teae是可逆的，可通過劑量中斷或減少和支持措施進行管理，很少導(dǎo)致永久停藥。另一種治療方案，3天休息11天，也在研究中，這可能會降低血液學(xué)事件的風(fēng)險，并提供一個潛在的替代方案，在未來的研究中進一步評估elimusertib。

在增加劑量的3天、4天后，在大約35%的患者中，Elimusertib獲得了至少16周的疾病控制的臨床效益，并在各種癌癥類型中觀察到持久的客觀反應(yīng)。結(jié)果顯示，在27.8%的晚期卵巢癌患者中，包括那些對鉑類藥物耐藥的患者和那些以前接受過PARP抑制劑治療的患者，持續(xù)的臨床獲益超過6個月。在ATM丟失的患者中，最佳的總緩解包括RECIST部分緩解(8.9%)和RECIST穩(wěn)定(55.9%)，持久的臨床獲益(26.5%)持續(xù)>6個月。

“我們在ATM改變和BRCA1和BRCA2缺陷患者中觀察到持久的反應(yīng)和長期的穩(wěn)定疾病，包括以前接受PARP抑制劑治療的患者，需要進一步的研究來更好地識別分子生物標志物，以預(yù)測哪些患者最有可能從elimusertib單藥治療中受益。”Yap說。合理的聯(lián)合研究也在進行中，研究elimusertib與PARP抑制劑niraparib和PD-1抑制劑pembrolizumab的聯(lián)合應(yīng)用。”

此次審判得到了拜耳公司的支持。一份完整的共同作者名單和他們的披露可以在這里找到。

新一代parp1選擇性抑制劑具有良好的臨床活性和安全性(摘要CT007)

I/IIa期PETRA試驗結(jié)果顯示，AZD5305是一種強效、高選擇性的下一代PARP1抑制劑和誘捕器，具有最大的靶向作用，具有良好的安全性，具有良好的臨床活性。與第一代PARP抑制劑相比，靶向治療顯著改善了藥代動力學(xué)和以上靶點的暴露。

除了阻斷PARP酶活性，第一代PARP抑制劑捕獲PARP1和PARP2——兩種激活DDR通路的修復(fù)蛋白——到DNA損傷部位，阻止DNA修復(fù)，并選擇性地殺死癌細胞。然而，越來越多的證據(jù)表明，在同源重組修復(fù)(HRR)缺陷的癌癥中，只有抑制和捕獲PARP1才能產(chǎn)生合成的致命性。

Yap說:“與第一代PARP1/2雙抑制劑相比，通過選擇性抑制和捕獲PARP1, AZD5305在選擇性腫瘤和分子亞型中獲得了更大的抗腫瘤療效，更持久的靶點抑制和優(yōu)越的耐受性。”“AZD5305令人興奮的試驗結(jié)果表明，我們可以在第一代PARP抑制劑成功的基礎(chǔ)上，為這一創(chuàng)新策略提供重要的臨床概念證明。AZD5305能夠顯著提高安全性、藥代動力學(xué)、藥效學(xué)以及在不同分子驅(qū)動癌癥患者中的療效前景。”

在這項史無前例的人體試驗中，研究人員招募并治療了61名攜帶BRCA1/2、PALB2或RAD51C/D?突變的晚期乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌或胰腺癌患者。

在40名可評估的患者中，10名患者在劑量、腫瘤類型和突變類型上實現(xiàn)了RECIST部分緩解，11名患者實現(xiàn)了RECIST穩(wěn)定疾病，且與先前使用PARP抑制劑無關(guān)。

不考慮因果關(guān)系，最常見的TEAE≥3級是貧血(14.8%)，其次是中性粒細胞減少癥(6.6%)和血小板減少癥(3.3%)。只有2名患者(3.3%)在出現(xiàn)治療相關(guān)的3級中性粒細胞減少癥和1級血小板減少癥后需要減少劑量。在數(shù)據(jù)截止時，無劑量限制毒性、治療相關(guān)的嚴重不良事件或治療中斷。總的來說，與第一代PARP抑制劑相比，AZD5305耐受性良好，惡心率和血液毒性低。

通過對多聚adp -核糖基化(PARylation)的抑制，該藥物在所有劑量水平上都實現(xiàn)了強勁和持久的藥效作用靶點接觸，這表明AZD5305導(dǎo)致了至少90%的最大靶點接觸。