日前，國際離子治療聯合會(PTCOG)胸部和胃腸道分委會發布食管癌質子治療臨床和技術指南。指南中，研究人員介紹了質子治療的劑量學優勢、臨床效果和患者選擇，同時對治療計劃和臨床治療技術進行了詳述，并總結了食管癌質子治療的未來方向。原文發表于雜志Frontiers in Oncology。質子中國將臨床效果、患者選擇、未來方向和結論整理后與大家分享，點擊“閱讀原文”或聯系質子中國小編(微信號：ProntonCN)獲取全文。
臨床效果
新輔助和根治性放療
過去十年已發表的描述PBT臨床結果的文獻有所擴展，包括了食管癌患者獲得臨床意義益處的前瞻性和回顧性證據。
一項回顧性研究匯總了三個機構的數據，比較了食管切除術前新輔助3DCRT、IMRT或PBT與同步化療的結果，顯示新輔助PBT與較低的肺部和傷口愈合并發癥發生率相關。與XRT隊列相比，PBT組的住院時間顯著縮短，這可能是術后并發癥減少的結果。雖然3DCRT組急性心臟事件較多，但PBT和IMRT之間無差異。最近的一項研究分析了使用IMRT或PBT治療的479例食管癌患者的心血管事件，中位隨訪時間為76個月，其中18%的患者發生了3級以上的主要心血管事件。心血管事件發生在CRT后的中位時間為7個月，其中大部分(81%)發生在完成CRT后的前2年內。與3級以上事件風險增加相關的最強因素是先前存在心血管疾病和IMRT的使用(與PBT相比)。在已有心臟病的患者中，與IMRT相比，使用PBT與2年顯著降低的事件發生率相關(11% vs. 30%;p=0.0018)。此外，在一項對125例接受CRT的食管癌患者進行的前瞻性注冊研究中，通過比較CRT期間的FACT-E(癌癥治療功能評價量表-食管量表)，接受了PBS-PT(相較于IMRT)的患者更好地保障了與健康相關的生活質量。
與XRT相比，理論上PBT將輻射劑量傳遞到較小體積的總血量中，并且由于循環淋巴細胞的高度放射敏感性，這種差異可能具有臨床意義。例如，Shiraishi及其同事對480名食管癌患者進行的傾向匹配分析表明，與PBT相比，接受IMRT的患者中4級淋巴細胞減少癥的發生率明顯更高(40.4% vs. 17.6%;p<0.0001)。Mayo Clinic的研究人員最近提出了類似的發現，表明PBT與減少嚴重的淋巴細胞減少癥存在密切關聯。
最近，MD安德森癌癥中心的研究人員公布了一項比較PBT(80%PS-PBT，20%IMPT)和IMRT的2期隨機試驗結果。該研究的共同主要終點是無進展生存期(PFS)和一個稱為總毒性負擔(TTB)的新終點，是從CRT開始到1年的不同級別的11種不同毒性的綜合指數。盡管該研究在107例患者中提前結束，但它顯示PBT的總體TTB評分顯著優化了2.5倍，術后并發癥的TTB降低了7.6倍，而PFS或OS無差異。這是第一個在所有疾病部位進行的質子與光子的隨機試驗，且主要終點有利于質子治療。NRG-GI006(NCT03801876)是一項比較PBT和IMRT治療食管癌的3期隨機對照試驗，目前正在招募患者。該研究假設PBT的劑量學優勢將轉化為有意義的臨床益處。而其他前瞻性臨床試驗也正在進行中，如表3所示。
再照射
對于此前胸部接受過放射治療的情況下發生的復發或新發食管癌患者，可以考慮再照射，盡管可能有很大風險發生嚴重晚期不良反應。PBT有望大幅降低關鍵OAR的累積劑量，包括脊髓、心臟、肺、近端支氣管樹和肝臟。幾項隊列研究已經證明了對食管癌進行PBT再照射的可行性和令人鼓舞的早期臨床結果(表4)。最近，DeCesaris等人報告了在四個機構接受PBT再照射的37例患者的回顧性隊列的結果，中位再照射劑量為50.4 Gy，中位累積劑量為104 Gy，大多數患者(90%)接受了同步化療。再照射后的中位隨訪時間為20個月，18個月的OS為56%，18個月的局部控制率為69%。24%的患者出現3級晚期毒性，包括需要擴張的狹窄，而一些患者出現4～5級晚期毒性(19%)。
患者選擇
頸段食管、胸段食管(上、中、下)和胃食管交界處癌患者可考慮接受PBT。PBT有望在術前、根治性或術后使用時為患者提供臨床獲益。
強烈推薦
在以下情況下應最強烈地考慮PBT:
以根治為目的進行治療，與以姑息治療為目的的患者相比，預期可以更好減輕晚期毒性。
與XRT相比，由于PBT對心臟和肺的保護效果更好，患有嚴重的內科并發癥，尤其是心臟和/或肺部并發癥的患者。
雖然所有年齡段的患者都可能受益于PBT與XRT相比較低的顯著晚期毒性風險，老年患者通常面臨更高的治療相關風險、死亡率和術后并發癥，因而可能特別受益于PBT優越的OAR保護。
對食管癌局部和/或區域復發的患者，或新診斷的食管癌出現在先前照射過的區域，應強烈考慮PBT而不是IMRT，特別是根治性治療。美國放射治療協會 (ASTRO)的PBT模型政策認為再照射(累積臨界結構劑量將超過耐受劑量)是“第1組適應證”，其中PBT被認為是“醫學上必要的”。應謹慎評估復合劑量，以降低嚴重毒性的風險，包括瘺管和咯血，以及5級事件。
當使用劑量遞增時應考慮PBT，因為它可以降低對關鍵OAR的更高毒性風險。
謹慎使用
PBT可能是合理的，但在以下情況下應謹慎使用：
胃賁門/胃體的廣泛腫瘤受累(腫瘤延伸到胃食管交界處遠端>5 cm)可能導致腫瘤位置的潛在的相當大的分次內和分次間差異，從而導致潛在的靶區漏照。
應減輕胃充盈(空氣與液體)和呼吸運動引起的相互作用的變化，尤其是在使用IMPT時。
由于擔心設備的中子劑量和后續設備故障的風險，對裝有起搏器的患者使用PBT被認為是相對禁忌證，特別是對于那些依賴起搏器的患者。然而，這些患者可以在有明確定義的計劃情況下進行安全的治療，同時監測設備功能正常并在治療過程中能應對潛在的設備功能障礙。這樣的計劃需要與心臟病學同行密切合作，并且如果可能的話，優先使用IMPT(相對于PS-PBT)，因為前者中子劑量更低。
未來方向
隨著人們越來越意識到免疫系統在癌癥相關結果中發揮著不可或缺的作用，應將注意力集中在減輕輻射對免疫系統相關的影響上，尤其是對輻射敏感的淋巴細胞的影響，即使是對低至<1 Gy的劑量也是如此。與光子放療相比，高級別淋巴細胞減少癥與食管癌患者的長期預后較差有關，使用PBT可顯著減少該癥狀。未來應考慮發展與淋巴細胞減少相關的心臟、肺、主要血管結構、骨髓和脾臟的危險器官劑量限制，并將這些限制納入常規治療計劃優化。如果免疫檢查點抑制劑成為局部食管癌的標準給藥方式，減輕RT相關的嚴重淋巴細胞減少癥的重要性以及PBT的益處可能會變得更大。
盡管基于光子的劑量遞增研究對食管癌是負面的，但可以在PBT提供的減少OAR劑量的情況下重新探索這一概念。由于用于食管癌的標準劑量會導致局部失敗率次優，因此采用質子治療可能會更安全地允許劑量增加，來更好地保護鄰近的關鍵結構受到不必要的照射，并控制由此產生的與治療相關的不良影響和死亡率，并有可能在不增加毒性的情況下改善腫瘤控制。這對于未經手術接受根治性放射治療的患者尤其重要。
PBT在腫瘤和OAR中的生物學效應尚不十分清楚，值得進一步研究。與光子束相比，質子束具有稍高的放射生物學有效性(RBE);因此，吸收劑量通常使用1.1的修正系數。然而，人們認識到RBE在深度劑量曲線上是變動的，即在布拉格峰區域的LET較高，尤其是在布拉格峰的遠端較高。正因為如此，出于對增加的生物劑量的擔心，PBT治療計劃通常避免射束射程進入關鍵結構。這種計劃設計方法可能對將PBT用于食管癌產生影響，特別是對于PBS技術，因為后者利用后前方向的射束，射程可能延伸到包括心臟、胃和腸在內的關鍵結構，目前尚不清楚其臨床效果。正在開發復雜的計劃技術，使人們能夠可視化高LET的位置，這樣可以在計劃過程和計劃優化中考慮，這有可能進一步降低毒性并通過基于LET的計劃改善腫瘤控制(圖2)。
最后，由于相互作用效應，尤其是與IMPT的相互作用，會顯著降低胸部計劃的劑量分布質量，因此患者特定QA或類似的方法應常規考慮此類效應。對于IMPT，可以通過模擬與時間相關的束斑劑量遞送和呼吸運動之間的時間關系，來完成此類QA。預計商業治療計劃系統將在未來提供相互作用效應評估。
結論
基于回顧性和隨機前瞻性數據，應重點考慮將PBT用于三聯療法和非手術胸部食管癌患者，這些數據表明，與XRT相比，PBT降低了具有臨床意義的毒性。魯棒的PBT計劃制定和治療實施對于確保適當的靶區和周圍OAR劑量測定至關重要。進行中的NRG-GI006 3期隨機試驗(NCT03801876)正在評估PBT與XRT的長期毒性和療效結果，我們鼓勵患者加入該項研究。(質子中國 編輯報道)
