近期，由先通醫(yī)藥研發(fā)的Aβ-PET示蹤劑氟[18F]貝他苯注射液在首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院開(kāi)出首張?zhí)幏健β-PET分子顯像可以通過(guò)注射示蹤劑氟[18F]貝他苯，無(wú)創(chuàng)定位和定量分析腦內(nèi)Aβ沉積水平，因而Aβ-PET對(duì)阿爾茨海默病(AD)患者的早期診斷和指導(dǎo)臨床干預(yù)具有重要意義。基于此，醫(yī)學(xué)界誠(chéng)邀首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院盧潔教授 帶我們一覽Aβ-PET在A(yíng)D全程管理中的應(yīng)用價(jià)值，包括早期精準(zhǔn)診斷與治療評(píng)估等方面，以期惠及更多AD患者。

漫漫來(lái)時(shí)路：探索Aβ-PET示蹤劑的演進(jìn)與圖像解讀

AD作為一種連續(xù)疾病譜系，在臨床癥狀出現(xiàn)前15～20年，患者大腦皮層即可出現(xiàn)Aβ沉積，而Aβ-PET可以通過(guò)正電子核素標(biāo)記的示蹤劑實(shí)現(xiàn)腦內(nèi)Aβ沉積的活體可視化。

示蹤劑的研究已歷經(jīng)20余年的發(fā)展。2004年，B型匹茲堡復(fù)合物(11C-PiB)作為第一款A(yù)β-PET示蹤劑，首次被應(yīng)用于人體成像，目前已廣泛用于臨床科研。然而，由于其半衰期僅有20 min，因此僅能在擁有加速器的單位開(kāi)展，限制了臨床應(yīng)用。

基于此，半衰期長(zhǎng)達(dá)110min的18F標(biāo)記的顯像劑被開(kāi)發(fā)，以便更廣泛地應(yīng)用，包括18F-Florbetapir、18F-Flutemetamol和氟[18F]貝他苯。其中，氟[18F]貝他苯是18F標(biāo)記的二苯代乙烯衍生物，于2023年獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)，成為國(guó)內(nèi)獲批的首款A(yù)β-PET示蹤劑。

誠(chéng)然，示蹤劑的發(fā)展有助于拓展Aβ-PET的臨床應(yīng)用范圍。同樣，Aβ-PET圖像的準(zhǔn)確判讀也十分重要。

Aβ-PET圖像的判讀主要分為定量和定性分析，其中視覺(jué)評(píng)估是臨床工作中Aβ-PET圖像定性判讀的主要方法。橫軸位應(yīng)按照自下而上的順序，從小腦開(kāi)始依次觀(guān)察全部皮質(zhì)腦區(qū)，重點(diǎn)關(guān)注4個(gè)Aβ沉積典型區(qū)域(顳葉、額葉、后扣帶回/楔前葉、頂葉)。Aβ-PET陽(yáng)性特征表現(xiàn)為“夏樹(shù)征”、“親吻征”等;Aβ-PET陰性影像特點(diǎn)包括“冬樹(shù)征”、“山脊征”、“卡通手征”等。而定量分析目前主要用于研究，標(biāo)準(zhǔn)化攝取值比值(SUVR)、Centiloid是最常用的定量指標(biāo)，但量化分析的陽(yáng)性閾值尚未統(tǒng)一。

未來(lái)可期：Aβ-PET助力AD全程管理

Aβ-PET在體檢測(cè)AD患者Aβ沉積的靈敏度和特異度可分別達(dá)到96%和100%，隨著抗Aβ單克隆抗體藥物的上市，其在A(yíng)D患者全程管理中的價(jià)值愈發(fā)突出。

Aβ-PET為診斷AD提供精準(zhǔn)支持

在A(yíng)D精準(zhǔn)診斷方面，多項(xiàng)研究證實(shí)Aβ-PET可以早期識(shí)別尚無(wú)癥狀的臨床前患者和輕度認(rèn)知障礙(MCI)患者。首先，Aβ-PET顯示Aβ沉積腦區(qū)主要為額葉、顳葉、頂葉、楔前葉、前后扣帶回皮層，且與尸檢Aβ沉積均呈顯著相關(guān)，這提示Aβ-PET可準(zhǔn)確反映神經(jīng)病理學(xué)改變 ;其次，Aβ-PET顯示MCI與AD患者不同部位SUVR值并不相同，且與簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表評(píng)分呈顯著負(fù)相關(guān)，表明Aβ-PET有助于評(píng)估AD病程階段 ;再者，Aβ-PET顯示AD患者新皮層SUVR顯著高于MCI和正常人，提示Aβ-PET有助于定量化的分類(lèi)診斷 ;最后，Aβ-PET預(yù)測(cè)48個(gè)月內(nèi)MCI進(jìn)展為AD的準(zhǔn)確度為84.2%，并與簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表評(píng)分和臨床癡呆評(píng)定量表評(píng)分呈顯著相關(guān)，表明Aβ-PET能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)AD病程進(jìn)展 。

此外，在鑒別診斷 方面，Aβ-PET對(duì)衰老所致的年齡相關(guān)認(rèn)知減退、抑郁癥等精神心理疾病所致的認(rèn)知受損與AD的鑒別也具有重要價(jià)值。

Aβ-PET為AD疾病修飾治療提供重要助力

不僅如此，在抗Aβ單克隆抗體藥物研發(fā)領(lǐng)域，患者入組主要基于A(yíng)TN框架，其中Aβ-PET常被用于篩選和診斷早期階段的AD患者，同時(shí)Aβ-PET也是療效監(jiān)測(cè)的重要指標(biāo)之一。隨著抗Aβ單克隆抗體藥物的上市，Aβ-PET在A(yíng)D的治療啟動(dòng)、效果評(píng)估、停藥方面也發(fā)揮著重要的指導(dǎo)作用。

首先，抗Aβ單克隆抗體藥物主要適用于A(yíng)D源性MCI及輕度AD癡呆患者，因此在接受抗Aβ單克隆抗體藥物治療前需評(píng)估患者腦組織Aβ沉積情況，而Aβ-PET有助于早期識(shí)別Aβ和評(píng)估Aβ沉積情況，這對(duì)于判斷患者是否適用抗Aβ單克隆抗體藥物進(jìn)行個(gè)體化治療至關(guān)重要。

再者，在抗Aβ單克隆抗體藥物治療過(guò)程中，Aβ-PET可以跟蹤Aβ的動(dòng)態(tài)變化，精準(zhǔn)地評(píng)估AD疾病修飾治療效果，協(xié)助及時(shí)評(píng)估治療效果和患者的響應(yīng)情況，為調(diào)整治療方案提供客觀(guān)依據(jù)。例如，侖卡奈單抗臨床試驗(yàn)中的患者在入組、3、6、12、18個(gè)月隨訪(fǎng)時(shí)進(jìn)行Aβ-PET，多奈單抗臨床試驗(yàn)的患者在入組、24、52、76周隨訪(fǎng)時(shí)進(jìn)行Aβ-PET檢查，隨訪(fǎng)結(jié)果顯示患者Aβ負(fù)荷顯著降低，且多奈單抗達(dá)到CL<24.1即可達(dá)到停藥，這為其療效評(píng)價(jià)、停藥提供了客觀(guān)的分子影像學(xué)依據(jù)。

最后，在A(yíng)D患者的全程管理上，通過(guò)Aβ-PET可以監(jiān)測(cè)患者的長(zhǎng)期病理進(jìn)展和臨床結(jié)局，幫助醫(yī)生制定長(zhǎng)期管理策略，優(yōu)化治療效果以改善患者生活質(zhì)量。此外，隨著數(shù)字化認(rèn)知干預(yù)、神經(jīng)刺激、生活方式干預(yù)和光生物調(diào)節(jié)等非藥物治療方式的發(fā)展，Aβ-PET也有助于驗(yàn)證和評(píng)價(jià)患者的臨床獲益和作用機(jī)制。

專(zhuān)家點(diǎn)評(píng)

AD是以認(rèn)知功能障礙和行為損害為主要表現(xiàn)的進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，起病隱匿，早期診斷困難。而一旦發(fā)展至中晚期癡呆，將嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。并且隨著人口老齡化，我國(guó)已成為全球AD患者數(shù)量增速最快的國(guó)家之一，這給患者家庭及社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。

隨著相關(guān)研究的不斷發(fā)展，目前，AD的早期診斷與治療已逐步邁入精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的新時(shí)代。而Aβ-PET是活體檢測(cè)Aβ的重要方法，在A(yíng)D早期精準(zhǔn)診斷、療效評(píng)估與轉(zhuǎn)歸預(yù)測(cè)方面扮演著舉足輕重的角色。其中，氟[18F]貝他苯作為國(guó)內(nèi)首款獲批的Aβ-PET示蹤劑，具有高血腦屏障通透性、與Aβ的高親和性與高選擇性、清除速度快等特點(diǎn)，可為AD患者的全病程管理提供重要支持。此次首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院開(kāi)出氟[18F]貝他苯首張?zhí)幏剑馕吨鶾18F]貝他苯已逐漸實(shí)現(xiàn)供貨，這將有助于進(jìn)一步推動(dòng)我國(guó)AD精準(zhǔn)診療的高速發(fā)展。