人類表皮生長因子受體陽性(HER2+)乳腺癌占侵襲性乳腺癌的20-30%，且HER2+患者可受益于HER2靶向治療，曲妥珠單抗(Herceptin®，Genentech，Inc.)是一種抗HER2單克隆抗體，目前是治療HER2+乳腺癌癥的一線藥物，因為它可以顯著提高早期HER2+癌癥的治愈率，降低復發(fā)和死亡風險。然而，大約30%的應(yīng)答率和不同程度的耐藥性使得HER2表達的準確診斷至關(guān)重要，此外，HER2表達的下調(diào)被報道為曲妥珠單抗抗腫瘤作用的指標。因此，HER2表達評估不僅對治療前的評估很重要，而且在治療期間對療效評判也很重要。在目前的臨床實踐中，基于活檢的免疫組織化學(IHC)和熒光原位雜交(FISH)被認為是檢測HER2的金標準。然而，在乳腺癌患者身上常會看到轉(zhuǎn)移病灶，而通過活檢很難檢測HER2的骨轉(zhuǎn)移，活檢也很難識別轉(zhuǎn)移灶和原發(fā)灶之間HER2狀態(tài)的異質(zhì)性和不一致性。乳腺腫瘤中HER2表達的時間和空間異質(zhì)性可能導致不準確的評估，并進一步誤導腫瘤學家選擇治療方案。侵入性活檢分析的缺點促進了HER2靶向分子成像的發(fā)展。
靶向HER2的分子成像探針已經(jīng)被廣泛研究。在一些臨床研究中，治療性抗體曲妥珠單抗和帕妥珠單抗已被放射性標記，以指導靶向治療的給藥。然而，基于抗體的成像通常需要在給藥后等待2-4天，這不利于對治療效果的及時反饋，2-4天的等待時間也使患者處于更長的輻射暴露中。此外，放射性標記的抗體通常具有高的肝臟背景攝取，這會影響肝轉(zhuǎn)移患者的精準診斷，所以，出現(xiàn)了許多靶向HER2的小分子替代物，包括抗體片段、納米體、親和體和肽，它們具有更快的血液代謝和更好的組織通透性，比抗體更適合于成像探針的開發(fā)，其中一些已被開發(fā)為臨床試驗的癌癥診斷探針。
肽具有許多有利的特性，適合于顯像劑的開發(fā)。除了組織通透性高、血液清除快外，它們還易于合成和配制試劑盒，更有利于臨床轉(zhuǎn)化和推廣。然而，目前幾乎所有HER2靶向肽探針都在臨床前研究中，臨床轉(zhuǎn)化研究仍然很少。此前，研究團隊已經(jīng)開發(fā)了兩種基于兩種HER2靶向肽的探針：99mTc-H6F和99mTc-H10F，這兩種肽與曲妥珠單抗在HER2(細胞外II與細胞外IV)結(jié)合位點不同，因此具有監(jiān)測曲妥珠治療期間療效的潛力。然而，99mTc-H6F水溶性差，親脂性高，導致膽囊攝取量高，不利于臨床使用。99mTc-H10F具有良好的水溶性，其監(jiān)測治療效果的能力已在動物模型中得到驗證。然而，其在體內(nèi)的快速清除和相對較低的腫瘤攝取也限制了其進一步的臨床應(yīng)用。在本研究中，研究團隊通過D型氨基酸、序列反轉(zhuǎn)、二聚、8-碳脂肪鏈和PEG4鏈修飾等方法，開發(fā)了一種改進的基于H10F肽的HER2靶向分子探針99mTc-HP-Ark2。與之前的探針99mTc-H10F相比，99mTc-HP-Ark1增強了HER2的靶向能力，改善了藥代動力學，從而增加其用于HER2表達的臨床檢測的功效。對乳腺癌癥患者進行了99mTc-HP-Ark2 SPECT/CT(單光子發(fā)射計算機斷層掃描/計算機斷層掃描)的前瞻性臨床初步研究，并逐個病灶與18F-FDG PET/CT(正電子發(fā)射斷層掃描/計算斷層掃描)病灶進行了比較。
圖例：在SK-BR-3腫瘤模型中確定99mTc-HP-Ark2的體內(nèi)腫瘤靶向。
SK-BR-3腫瘤在注射后0.5，1和2小時(p.i.)清晰可見(圖A)，即使腫瘤小至~20mm3，無論是皮下還是原位模型(圖B)。過量的冷rk肽共注射顯著阻斷腫瘤攝取，但過量的冷曲妥珠單抗并未阻斷腫瘤攝取(圖B)，顯示99mTc-HP-Ark2在HER2陽性腫瘤中的特異性攝取，與曲妥珠單抗沒有交叉干擾。99mTc-HP-Ark2在腫瘤中的成像強度強于99mTc-HP-rk(圖A，B)。
結(jié)論：
1)研究團隊開發(fā)了一種新的HER2靶向SPECT成像探針，99mTc-HP-Ark2。試劑盒配方簡單、高效、可重復，非常方便臨床常規(guī)使用。
2)與之前的99mTc-H10F探針相比，99mTc-HP-Ark2顯示出更強的腫瘤攝取、更好的藥代動力學財產(chǎn)和更高的成像對比度，這使得99mTc-HP-Ark2更適合臨床應(yīng)用。
3)對34例乳腺癌癥患者的初步研究表明，99mTc-HP-Ark2 SPECT/CT可以無創(chuàng)性地反映HER2在乳腺癌癥中的狀態(tài)，這對于確定接受曲妥珠單抗治療的患者以及在曲妥珠單抗治療的早期監(jiān)測療效具有很大潛力。
4)這項前瞻性臨床研究值得在更大的隊列中進行99mTc-HP-Ark2 SPECT/CT的進一步臨床驗證。
研究團隊：
北京大學醫(yī)學同位素研究中心隸屬于北京大學(醫(yī)學部)，成立于2001年，研究方向主要包括放射性分子探針的研究、分子顯像、腫瘤放射靶向治療、診斷和治療放射性藥物的研究、以及同位素示蹤技術(shù)在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用。
近年來，研究中心在國家自然科學基金委和科技部等單位的資助下，開展了一系列具有特色的研究工作，將放射性核素標記到不同的分子上，制備出不同的分子探針，進行腫瘤的顯像與治療研究。同時根據(jù)分子影像的發(fā)展趨勢，開展了多模態(tài)、多靶點分子探針的研究。
研究工作主要分以下四個方面：- 腫瘤分子影像，- 腫瘤放射靶向治療，- 雙功能分子探針，- 雙靶點分子探針。
