Nalinikanth Kotagiri和他的同事開發了一種新型的靶向放射性核素療法，使用工程改造細菌吸引發射β粒子的放射性藥物進入腫瘤，并殺死癌細胞。(鳴謝: Colleen Kelley/辛辛那提大學)

靶向放射性核素治療(TRT)是一種新興的癌癥治療方法，其中放射性藥物通過血液并選擇性地與癌細胞結合。一旦進入腫瘤內部，放射性核素就會釋放出α或β粒子，將能量沉淀在局部區域，并破壞周圍的癌癥細胞。

目前的TRT方法依賴于癌癥細胞表面獨特的受體的存在，放射性藥物可以與之結合。這種靶向性意味著該藥物只能輸送到癌癥細胞，而不會損傷健康的組織和器官。然而，腫瘤的異質性和細胞突變會改變受體的分布，使得設計有效的靶向策略變得困難。

為了解決這一障礙，辛辛那提大學的研究人員正在開發一種新的TRT遞送方法，該方法可以靶向和消融多種腫瘤類型，無論其受體表型如何。在《高級醫療材料》報道的一項驗證概念的研究中，他們展示了腫瘤定植細菌如何吸引細菌特異性放射性藥物進入癌細胞，甚至那些沒有靶向受體的癌細胞。

資深作者Nalinikanth Kotagiri及其同事對益生菌大腸桿菌Nissle (EcN)進行了基因工程改造，使其表面過表達金屬攝取受體。這種工程細菌可以被運送到實體腫瘤中，然后被用來吸引一種細菌特異性的放射性藥物，所述放射性藥物包括用治療性放射性同位素67Cu標記的耶爾森菌素(YbT，一種結合金屬的鐵載體分子)。

Kotagiri在一份新聞聲明中說：“只要這些工程細菌在腫瘤內部，這些針對細菌的靶向制劑就會運輸放射性金屬。它們不會關心是否有一個癌癥細胞表達受體。它們所關心的是，已經確定了一些它們可以識別、積累和保留的東西。”

更重要的是，用64Cu代替67Cu，可以通過正電子發射斷層掃描(PET)進行可視化，從而能夠跟蹤腫瘤內細菌的位置。Kotagiri解釋道：“我們可以在銅-64和銅-67之間無縫切換，對腫瘤進行成像，然后一旦成像，我們可以再次引入另一種分子進行治療。”

細菌積聚

研究人員首先使用PET/CT來檢測工程化EcN在體內的積聚。他們將細菌直接注射到小鼠的結腸癌腫瘤中，然后注射64Cu-YbT。生物發光成像證實了細菌在腫瘤中的定位，而PET/CT顯示，與不表達金屬攝取受體的細菌菌株相比，含有工程細菌EcN的腫瘤中的信號明顯更高。他們指出，64Cu-YbT探針主要通過肝臟和腎臟清除，在其他主要器官中的積累很少。

檢查獲取的器官后發現，在給藥后的1天和7天，腫瘤中只存在顯著的細菌。所有主要器官中的細菌水平都低于檢測限。在另一組小鼠中，注射細菌2天后，研究人員觀察到腫瘤中的細菌數量大約是48小時前注射量的10倍。

在第18天，當腫瘤相當大時，生物發光成像和PET/CT都證實了工程細菌不僅維持了它們在實體瘤內的數量，而且實現了持續生長，與腫瘤本身的生長一致。

細菌定位：生物發光(左)和PET/CT(右)圖像證明了腫瘤內注射后18天結腸癌腫瘤中工程細菌EcN的存在。(鳴謝:N . A . Siddiqui等人. Healthcare Mater .10.1002/202202870)

測試腫瘤療法

接下來，研究人員將64Cu換成高能發射β射線的同位素67Cu。在患有乳腺癌或結腸癌的小鼠中，他們將生理鹽水或工程細菌EcN直接注射到腫瘤中，然后在1天或4天后給藥67Cu-YbT治療。對于這兩種腫瘤模型，用細菌加67Cu-YbT聯合治療的小鼠的腫瘤生長速度降低，且存活時間明顯長于只接受生理鹽水、細菌或僅接受67Cu-YbT治療的小鼠。

在結腸癌模型中，聯合治療將患有高侵襲性腫瘤的小鼠的中位生存期從對照組的8天(治療開始后)延長至13天。在患有乳腺腫瘤的小鼠中，中位生存期從對照組的11天提高到聯合組的18天。

該小組還評估了治療7天后癌癥微環境的免疫細胞圖譜。全身施用67Cu-YbT后，細胞毒性CD8+ T細胞的浸潤顯著增加。結合細菌傳遞后免疫抑制調節性T細胞(Treg)的減少，這導致了一個有希望的抗腫瘤環境，聯合治療后的CD8+:Treg比率明顯高于其他三組的總和。

Kotagiri告訴《物理世界》，研究人員現在計劃在細菌表面表達人類受體，使當前FDA批準的靶向探針能夠被使用，并為潛在的臨床轉化提供更快的途徑。

他解釋道：“例如，177Lu標記的DOTATATE和SARTATE已經被批準用于靶向表達生長抑素受體的神經內分泌腫瘤。那些不表達這種受體的患者呢?我們能否使用這項技術以即插即用的方式在細菌和許多其他受體上表達這種受體，以適應已經批準的各種放射性藥物?”