在一定程度上，由于其悠久的歷史、易于獲得以及通常更簡單的共軛化學，β-粒子發射器RPT試劑得到了更多FDA批準或非常接近批準(例如 Lutathera (177Lu–DOTATATE)、177Lu-PSMA-617、131I-MIBG)。然而，對αRPT有顯著反應的β發射體RPT癌癥抵抗的臨床例子引起了人們對αRPT的極大興趣。對體內αRPT的分布進行成像的能力使劑量測定法成為可能，并可使用正常器官或腫瘤吸收劑量估計值2來確定在考慮正常器官輻射耐受限制的同時，可提供最大腫瘤吸收劑量的給藥活動1。這是放射性藥物治療采用劑量測定法的主要原理。它的采用有望使αRPT獲得更快、更容易的批準，并使患者獲得更好的結果。劑量測定法提供了一種較少經驗性的方法來評估αRPT療法相對于其他癌癥治療藥物的療效。有大量出版物證實吸收劑量可預測反應[4–11]。最近在用90Y微球治療的肝細胞癌患者中進行的Dosisphere-01試驗的顯著結果提供了嚴格的令人信服的證據，表明RPT患者治療不足(以前的五個III期試驗已經失敗),并且個性化劑量測定改善了患者的預后。根據個性化劑量測定計算，觀察到接受給藥活動的患者中位總生存期提高了兩倍以上(從10.7個月到26.6個月)，腫瘤接受205 Gy或更高劑量的患者中位總生存期比腫瘤接受低于205 Gy的患者中位總生存期提高了三倍(7.1個月對26.6個月)[12]。90Y微球療法的劑量測定比αRPT簡單得多，然而這些結果具有相關，因為它們說明了在所有形式的放射性藥物治療中采用劑量測定法的一般原理。如下文所示，實現αRPT的精確劑量測定的確存在重大挑戰，但目前被認為困難的事情不應被誤認為是不可能實現的，因為成像和劑量測定技術正在快速發展。此外，如Dosisphere試驗經驗所示，個性化劑量測定驅動的治療可以顯著改善臨床結果。這為克服αRPT成像和劑量學的挑戰提供了強大的動力。
全身性癌癥治療已經進行了超過75年，但沒有對治療藥物在人體內的藥代動力學和生物分布進行成像。傳統的細胞毒性劑和靶向劑不像RPT那樣容易進行成像和劑量測定。在有足夠的臨床數據提供臨床依據之前，不能證明αRPT成像的潛在優勢。這種數據不會被收集，因為理由不存在。通過一個基于黑盒類比的啟發式論證，然后提供一些例子，有可能打破這個先有雞還是先有蛋的難題。就其本質而言，啟發式論證做出假設并且不嚴謹，但可以提供克服先有雞還是先有蛋的問題所需的洞察力和動力。
圖1提供了公認的全身性癌癥治療實施過程的總體簡化。然而，基本大綱符合目前的做法。共同努力為給定患者或患者群體(輸入)確定盡可能最佳的治療方案。然后通過一系列反應指標(輸出)來衡量治療結果。由于該系統是一個黑箱，確定為什么治療不起作用、如何改進以及與什么結合的過程涉及提供更多的輸入“實例”并將這些與輸出進行比較。由于高度的空間和時間異質性[13]，最近整合組織樣本基因組分析的努力非常容易受到采樣不確定性的影響，并且沒有兌現其最初的承諾[14]。在黑盒類比的背景下，組織取樣類似于在黑盒上戳小孔，以獲得其在單個時間點的工作情況。用于確認和監測針對患者選擇的目標表達的診斷成像影響輸入，并有助于理解黑盒的輸入/輸出分析方法。在給藥后不同時間提供αRPT生物分布的成像方式，特別是核醫學，類似于使盒子不那么不透明。根據多種因素(例如，圖像的定量準確性、既往患者病史及其對放射敏感性的影響，以及劑量計算方法對αRPT的微尺度分布的解釋程度)，使用這種圖像進行劑量測定可以進一步降低黑盒的不透明度。對于這種過于簡化的類比，有很多需要注意的地方。鑒于癌癥的顯著復雜性，以及腫瘤和正常細胞對治療劑的復雜反應，有人可能會認為癌癥治療本質上是一種黑盒系統努力。注意到對從具體例子中概括的批評，然而檢查具體例子是有益的，其中RPT試劑的成像改善了患者護理，或者至少提供了一些改善結果的步驟的方向。
第一個例子在αRPT之前，但它是相關的，因為它證明了成像如何能夠提供對耐藥原因的洞察，也證實了克服治療耐藥的聯合治療的作用機制。分化型甲狀腺癌(DTC)的放射性碘治療是第一個也是最成功的全身治療方法之一。它的起源可以追溯到索爾·赫茲博士關于創造放射性碘的可能性的調查。
圖2描述了說明放射性碘治療DTC顯著療效的基本機制。口服攝入的碘化物通過胃被吸收到循環中。甲狀腺濾泡細胞表面的鈉/碘同向轉運泵將碘濃縮成密集的膠體[19，20]。Benua和他的同事注意到，如果放射性碘治療延長很長一段時間，它會變得不那么有效。影像學證明，療效的喪失是由于甲狀腺癌轉移中攝取的減少。這些基于成像的臨床觀察引導他們設計出一種實用的血液和基于放射探針/成像的方案，以給予最大的給藥活性(AA ),避免骨髓抑制和放射誘導的肺纖維化[21]。后者是彌漫性肺轉移患者的關注點[22，23]。放射性碘靶向性的喪失隨后被證明與特定的細胞信號傳導途徑和碘化鈉同向轉運體的細胞表面表達減少有關[24，25]。
在2013年《新英格蘭醫學雜志》的一篇文章[26]中，Fagin及其同事證明了在具有BRAF或NRAS突變的轉移性甲狀腺癌患者中抑制MEK途徑會導致放射性碘攝取增加。使用124I PET成像，他們確定了腫瘤符合放射性碘治療效果的吸收劑量閾值的患者;圖3顯示了selumetinib (MEK抑制劑)治療患者前后的PET圖像。這種方法的臨床試驗正在進行中(NCT00970359)。
在最近啟動的一項臨床試驗(NCT04892303)中，目前正在檢查劑量測定驅動的放射性碘/外照射聯合放射治療(EBRT)在甲狀腺癌患者中的可行性，這些患者的病變劑量測定、放射性碘后治療低于療效所需的劑量。該方法建立在以前的工作基礎上，使用基于成像的吸收劑量圖進行EBRT聯合治療計劃[27]。
第二個和第三個例子說明了成像和劑量測定在治療優化中的作用，特別是RPT劑的給藥量如何影響靶向。在設計使用放射性標記的抗CD20抗體治療B細胞淋巴瘤的治療方案時，成像是至關重要的。腫瘤-正常組織-吸收劑量比作為抗-CD20抗體mg量的函數，用于達到適當的未標記(“冷”)、治療前給藥[28]。在首過效應中，用冷抗體飽和循環B細胞上快速可接近的外周部位進行預處理，使放射性標記劑具有更好的靶向性。
第二個例子也是αRPT的成像和劑量學的第一個例子。用213Bi標記的抗CD33抗體HuM195 (Lintuzumab)治療急性髓性白血病(AML)患者。由于對任何一次注射所能達到的比活度的限制，通過增加注射次數以保持比活度恒定來進行AA升級。在2天的48小時療程中，注射次數從3次到6次不等。在所有患者的第一次和最后一次分次后以及前幾名患者的每次分次后對213Bi的生物分布進行成像。由于213Bi的半衰期較短，為45.6分鐘，因此在注入αRPT期間開始成像。采集前30分鐘的1分鐘動態采集數據和后30分鐘的3分鐘采集數據，以計算骨髓、肝臟和脾臟的吸收劑量[29]。未觀察到腎臟攝取，這是該藥物的一個關鍵問題。這些圖像隨后被轉換為參數圖像，描述了不同解剖區域的藥物攝取或清除率(圖4) [30]。
在一些患者中，這些圖像和相關分析表明，隨著αRPT量的增加，靶向白血病負荷部位(骨髓)的能力逐漸提高。在其他患者中，增加αRPT給藥導致血池(即心臟和肝臟)活性增加。為了減少可能與白血病腫瘤負荷相關的靶向可變性并改善靶向性，后續試驗包括在αRPT給藥前使用環磷酰胺(環磷酰胺)治療以減少腫瘤負荷[31]。
下一個例子與FDA批準的αRPT 223 racl 2(Xofigo)有關。在這個例子中，隨著時間的推移，成像告知了藥物的排泄模式，并產生了證實臨床前觀察的有價值的信息(圖5) [32]。
圖5的早期動態圖像顯示藥物從循環中非常快速地轉移到小腸中，隨后通過糞便排泄。注射后10分鐘觀察到靶向正常和受累骨，并持續到最后收集的成像時間點。在一些但不是所有的臨床前研究中觀察到了膽汁排泄。患者成像顯示，人類的主要排泄途徑是通過小腸，而不是肝膽系統。223RaCl2隨后與已知影響骨代謝的其他抗前列腺癌藥物組合。它們的選擇和應用并未受益于影像學評估，例如，這些其他藥物增加正常骨中223RaCl2攝取的程度，或它們如何影響排泄。皇家馬斯登物理組[33–35]和Yoshida等人[36]從全身平面成像中推導出了吸收劑量估計值和房室模型;基于國際輻射防護委員會(ICRP)參考模型的隔室模型也已用于223Ra劑量測定[37]。已經審查了使用該藥物進行基于圖像的個性化治療的潛力[38]。
最后一個例子涉及基于 227Th 的 αRPT。基于釷 227 的 αRPT 正在開發用于許多與癌癥相關的目標 [40–43]。227Th (T 1/2 = 18.7 d) 的第一個子代是 223Ra (T1/2 = 11.4 d)，如前所述最后一個例子涉及基于 227Th 的 αRPT。基于釷 227 的 αRPT 正在開發用于許多與癌癥相關的目標 [40–43]。第227世(T-1/2)的第一個子代 = 18.7 d)為223Ra(T1/2 = 11.4 d)，如前所述。子代的命運不再受制于母代。因此，體內產生的223Ra預計將遵循鐳鹽223RaCl2(Xofigo)的生物分布。圖6所示的圖像證實了這種情況。
圖6的第一列(227能量窗)描繪了抗體結合放射性的預期模式。給藥后24小時，肝臟和循環中的活動主導了這種分布。第二欄中的圖像對應于第227位的第一個子代223Ra，顯示了現在熟悉的腸道排泄模式。這些圖像證實，到24小時時，227次衰變產生的223Ra的分布遵循223RaCl2的分布。到28天時，第227個標記的抗體已從循環中清除，并在肝臟和可能在脊柱CD22陽性病變中可見。此類信息對于劑量學建模特別有用，其中，從一級來看，來自抗體共軛227Th的吸收劑量可來自抗體生物分布研究，可能使用替代顯像劑，例如89Zr或111In，而來自223Ra的劑量學可來自之前的223Ra特定劑量學研究。
挑戰和可能的解決方案
為αRPT試劑提供的所有成像示例都是平面二維圖像。如示例所示，二維平面圖像可以提供有價值的信息。然而，它們不提供深度信息，也不像3-D(SPECT)成像那樣嚴格量化[44-46]。深度信息特別是對于腫瘤的描繪很重要。αRPT藥劑的定量SPECT成像面臨的挑戰是治療所需的低給藥活性和α粒子發射型放射性核素的光子豐度通常較低的組合。
乍一看，αRPT的成像和劑量學驅動的治療計劃似乎極具挑戰性——如果不是不可能的話(表1)。迄今為止執行的αRPT劑量學計算依賴于當前的能力。他們用過平面成像、全組織吸收劑量估計和參考值 RBE(通常為5)。這種估計及其與放射治療毒性測量的比較在指導劑量遞增研究方面具有一定的實用性;它們在個體患者治療計劃中的效用可能會受到適當的質疑，除非另有證明。
然而，在這些挑戰中的每一個方面都將取得進展。鑒于所示示例，挑戰1 (C1) 的重要性可能并不明顯，盡管平面成像被廣泛使用并被認為速度更快，但它不提供有關不同深度分布的信息，以一種遠非量化嚴謹的方式例行實施[72, 73]。這是因為使其更加量化需要相當大的努力，包括在進行活動管理之前使用外部均勻(洪水)活動源對患者進行成像以進行衰減校正或收集 CT 掃描 [74]。即便如此，不同患者的空間和活動準確性存在相當大的差異。這導致毒性和反應預測的不確定性。多項研究已經證實，劑量學的可靠活動量化需要 SPECT 成像 [46, 75, 76]。盡管廣泛用于非α發射RPT，但SPECT成像尚未用于αRPT。αRPT 中使用的放射性核素通常具有復雜的衰變方案，具有多個子元素以及α、β和光子發射。有許多低豐度光子峰，它們跨越很寬的能量范圍(從 keV 到 MeV)。由于α粒子非常有效，因此達到治療效果或避免毒性所需的給藥活性通常非常低，導致光子計數率低，這很難用 SPECT 準確量化(表2)。
壽命較長的α粒子發射放射性核素也會衰變為子放射性核素，而子放射性核素本身就是α粒子發射體。在某些情況下，子體的半衰期(例如，223Ra的子體為11.4天，227的子體;213Bi的子體為45.6分鐘，225Ac的子體)足夠長，因此子體不一定會在目標母體衰變的同一地點衰變。為了全面了解此類藥物的劑量學，需要同時對目標母體和任何半衰期足以重新分布到其他組織的子代進行成像;了解長壽命的子代的分布對于評估毒性很重要[77]。這一挑戰的最初解決方案將是α-發射器。SPECT重建技術正在解決這一問題，以彌補當前SPECT儀器的低靈敏度和低能量分辨率[47–49]。下一代SPECT儀器將解決(5年內)長期和α-發射極無關的解決方案[50,51]。它正在通過SPECT重建技術來解決，該技術可以補償當前SPECT儀器的低靈敏度和差的能量分辨率 [47-49]。下一代SPECT儀器 [50,51] 將解決 (5年內) 與 α 發射器無關的長期解決方案。
C2的潛在解與c1密切相關。劑量測定驅動的 α rpt的潛在成像選項如圖7所示。多個定量SPECT/CT或PET/CT圖像是實現精確劑量測定的首選。描述了兩種不同的方法。一種依賴于替代顯像劑[78–82]，另一種依賴于直接成像αRPT的第一部分。使用單時間點技術得出的吸收劑量值[83–85]必須附有其不確定性的估計值，以便明確估計吸收劑量的準確性與單個患者單時間點劑量測定的便利性之間的權衡。在所有情況下，目標都是在劑量測定計算中使用成像信息，其結果將有助于以患者特定的方式調整AA。總體目的是用治療有效的AA治療每位患者，該AA不會引起過度毒性。正如放射性碘的經驗所表明的那樣，如果在長時間內進行治療，則高效的治療容易因負責濃縮治療劑的表型喪失而產生耐藥性 [86]。
挑戰3也與C1和C2密切相關。與β-發射體RPT不同，施用“微量”αRPT是不可行的，因為α粒子非常有效。表2的成像方案是一種選擇，但是假設第一次注射是治療有效的，則腫瘤負荷以及因此的藥物動力學和生物分布可能會改變。這可以通過替代物來解決，替代物通過與直接成像比較(見C1解決方案)或通過收集足夠的劑量反應數據來驗證，以便可以對腫瘤負荷的變化及其影響進行前瞻性建模。很明顯，這種方法需要簡化，并且需要嚴格檢查相對于成本/后勤的患者結果的潛在益處。
如果目標是能夠比較不同藥物的吸收劑量，則每種αrpt藥劑(C4) 都是必不可少的。這是治療方式的關鍵優勢，其作用機理是通過DNA損傷輻射誘導的細胞滅菌。另一種選擇是具有特定于藥物的劑量反應關系，并且可以提供信息，但不一定直接跨藥物轉化。為C4提供解決方案的基本方法存在 [52,53]，但尚未得到充分驗證并付諸實踐。在將這些技術付諸實踐之前，對αrpt試劑進行嚴格驗證的全器官劑量測定仍然有助于為在1期試驗中啟動AAs提供一般指導。可以比較全器官αrpt估計值的最成熟的劑量反應數據來自外束放射治療(EBRT) 經驗。不幸的是，與αrpt相比，EBRT的能量沉積的時間(劑量率)和空間模式都有很大不同。特別是，空間分布的差異可能導致藥物特異性劑量反應的幾倍差異。因此，絕對必要的是，第一階段研究應納入估計αrpt吸收劑量所需的數據收集，并且升級停止規則應由可測量的毒性驅動，而不是由EBRT獲得的吸收劑量限制驅動。這種方法將有可能獲得指導未來試驗設計所需的αrpt劑量反應關系。然后可以使用宏觀到微觀工具重新檢查這種全器官劑量與反應的關系，以通過更好地考慮吸收劑量的微觀分布來建立與EBRT劑量估計的鏈接。將αrpt I期升級研究限制為AA，從而導致與EBRT毒性限值相對應的吸收劑量值，注定會對αrpt藥物的開發和臨床實施產生不利影響。對細胞毒性治療沒有這樣的限制。對于αrpt這樣做會使潛在的優越且被確認為更好的耐受癌癥治療方式處于嚴重不利地位。
RBE(C5)與劑量反應問題密切相關。RBE最容易在體外使用細胞系和集落形成分析進行測量，其中從參考輻射(通常是X射線)獲得的存活曲線與α粒子輻射的細胞存活曲線進行比較(詳細綜述見參考文獻[87,88])。細胞存活曲線也可用于獲得αRPT和EBRT中放射性生物效應建模的α/β值。在EBRT中，α/β值也可以根據臨床試驗結果進行估計[89–91]。類似地，人們可能會設想從αRPT試驗中進行臨床相關RBE測定，但前提是這些試驗需要進行劑量測定所需的數據積累，以便薈萃分析可用于放射性生物效應建模。
挑戰6是對所有RPT制劑劑量測定的挑戰。吸收劑量應獨立于進行成像的物理學家、使用的軟件和進行成像的機構。這種標準化對于多中心試驗至關重要。一般來說，RPT中標準化和可追溯性的重要性已經得到承認，為應對這一挑戰所做的努力正處于不同的完成階段[56、57、92–98]。
在這些挑戰被克服之前，αRPT試劑的常規成像和劑量測定將不會成為現實。克服這些挑戰的進展關鍵取決于一種多學科合作伙伴關系，這種合作伙伴關系認識到通過研究黑匣子對患者護理的潛在好處，而物理學界認識到，在推廣這些方法和技術之前，需要改進這些方法和技術。
