背景介紹

慢性腎病(chronic kidney disease, CKD)近年來已成為全球發(fā)病率和死亡率升高的主要原因之一，CKD的早期診斷對改善預(yù)后和及時干預(yù)治療相關(guān)并發(fā)癥十分重要。腎纖維化導(dǎo)致腎功能進(jìn)行性下降，是CKD進(jìn)展成為終末期腎病的最終共同途徑，其嚴(yán)重程度與CKD預(yù)后密切相關(guān)。侵入性的腎臟穿刺活檢作為腎臟纖維化診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，具有一定的局限性。因此，亟需一種侵入性小、診斷速度快、可重復(fù)性佳的診斷方式。

[68Ga]Ga-FAPI是一種具有廣闊臨床應(yīng)用前景的新型廣譜腫瘤顯像劑，通過靶向腫瘤微環(huán)境中豐富的成纖維細(xì)胞激活蛋白(fibroblast activation protein，F(xiàn)AP)達(dá)到可視化腫瘤顯像的目的。在腎纖維化的早期階段，腎實質(zhì)中會出現(xiàn)成纖維細(xì)胞的聚集。因此，[68Ga]Ga-FAPI與FAP的這種特異性結(jié)合也能發(fā)生在腎實質(zhì)中。DOTATOC是一種生長抑素類似物，具有與生長抑素受體結(jié)合的能力，慢性腎病患者腎臟的生長抑素受體表達(dá)增加。前列腺特異性膜抗原(prostate-specific membrane antigen, PSMA)在前列腺癌細(xì)胞中高表達(dá)，已被廣泛接受為前列腺癌成像和放射性核素治療的靶標(biāo)。此外，PSMA也能與腎臟近端小管細(xì)胞結(jié)合。

基于以上原理，作者通過回顧性對比分析[68Ga]Ga-FAPI、[68Ga]Ga-DOTATOC和[68Ga]Ga-PSMA在腎實質(zhì)中的結(jié)合與慢性腎病的進(jìn)展階段之間是否存在相關(guān)性，評估核醫(yī)學(xué)分子影像方法在腎纖維化無創(chuàng)檢測中的可行性。

研究方法

作者的納入標(biāo)準(zhǔn)是2017年8月至2020年10月在亞琛工業(yè)大學(xué)醫(yī)院和海德堡大學(xué)醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科使用了上述3種放射性示蹤劑進(jìn)行PET/CT成像的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)是無法提供近期影像學(xué)或?qū)嶒炇覚z查數(shù)據(jù)(GFR 和肌酐值異常超過3個月)來確定CKD分期的患者，同時在圖像分析之前接受了腎切除術(shù)或顯示有泌尿系統(tǒng)阻塞跡象的患者也被排除在外。具體的患者情況如表1所示。所有PET/CT圖像的分析由在核醫(yī)學(xué)科擁有多年經(jīng)驗的單個觀察者獨立進(jìn)行，且在確定患者的CKD分期和GFR之前完成。在腎臟的不同位置(上、中、下腎皮質(zhì))，使用SUVmax和SUVmean對三種放射性示蹤劑的腎臟攝取進(jìn)行量化(圖1)。所有研究數(shù)據(jù)使用SPSS 22.0 (SPSS Inc., Chicago, IL) 進(jìn)行統(tǒng)計分析。

表1 不同放射性示蹤劑組中每個CKD類別的患者總數(shù)

圖1 在接受[68Ga]Ga-PSMA PET/CT的患者中測量腎臟示蹤劑攝取的示例

數(shù)據(jù)分析

在接受[68Ga]Ga-FAPI PET/CT掃描的患者中，GFR和示蹤劑的腎皮質(zhì)攝取之間存在明顯的負(fù)相關(guān)(R2值分別為0.572 和0.664)(圖2 a, b)。圖3舉例了三名接受[68Ga]Ga-FAPI PET/CT顯像的患者圖像，肌酐水平分別為(a)78.68 μmol/L、(b)108.73 μmol/L 和(c)223.66 μmol/L。示蹤劑攝取在視覺上與肌酐水平升高相關(guān)。這種相關(guān)性在單因素方差分析結(jié)果中(表2)中也得到證實。但是，示蹤劑的平均背景值與GFR沒有顯著相關(guān)性。以上結(jié)果表明[68Ga]Ga-FAPI有特異性腎臟攝取，其在腎皮質(zhì)中的蓄積與慢性腎病的進(jìn)展階段有關(guān)，這是由于進(jìn)行性的腎纖維化引起的，而不是隨著腎功能下降、腎臟的清除降低導(dǎo)致示蹤劑的循環(huán)時間延長。

在接受[68Ga]Ga-DOTATOC PET/CT掃描的患者中，腎臟示蹤劑攝取與GFR之間沒顯著相關(guān)性(R2值分別為0.134 和0.049)(圖2 c, d)。在單因素方差分析中，平均背景值與GFR也沒有顯著相關(guān)性(表2)。[68Ga]Ga-DOTATOC在腎纖維化中的診斷價值不大。

在接受[68Ga]Ga-PSMA PET/CT掃描的患者中，腎臟示蹤劑攝取與GFR之間沒有顯著相關(guān)性(R2 值分別為 0.004 和 0.082)，但腎臟攝取整體較高(圖2 e, f)。這些結(jié)果通過單因素方差分析得到證實(表2)。對此的一個可能解釋是，當(dāng)腎功能較差時，表達(dá)PSMA的腎近端小管細(xì)胞總數(shù)不會因為慢性腎病的進(jìn)展發(fā)生顯著改變。與前兩種示蹤劑不同的是，單因素方差分析結(jié)果顯示該示蹤劑較高的平均背景值與較差的GFR相關(guān)(表2)，這表明腎功能的下降影響了[68Ga]Ga-PSMA的清除，較長的循環(huán)時間可能導(dǎo)致了該示蹤劑在腎皮質(zhì)的非特異性積累。

圖2 三種放射性示蹤劑腎臟SUV值與GFR相關(guān)性的線性回歸分析比較

圖3 3名肌酐水平不同的患者進(jìn)行[68Ga]Ga-FAPI PET/CT掃描的比較

表2 SUVmax和SUVmean評估[68Ga]Ga-FAPI/[68Ga]Ga-DOTATOC/[68Ga]Ga-PSMA ANOVA結(jié)果;s：顯著，ns：不顯著

作者使用t檢驗比較不同患者組的年齡結(jié)構(gòu)，結(jié)果顯示組內(nèi)的年齡分布沒有顯著差異([68Ga]Ga-FAPI/[68Ga]Ga-PSMA t檢驗值：− 1.261，p值：0.217;[68Ga]Ga-FAPI/[68Ga]Ga-DOTATOC t檢驗值：1.364，p值：0.179)，所以三組患者間的可比性不受年齡因素顯著影響。在性別分布方面，[68Ga]Ga-DOTATOC(59%男性)和[68Ga]Ga-FAPI(75%男性)之間的商數(shù)相似，而雖然只有男性患者接受了[68Ga]Ga-PSMA PET/CT，這會產(chǎn)生一定的性別偏見，但與所得結(jié)果的解釋無關(guān)。

總結(jié)與展望

本文作者通過回顧性研究證實了[68Ga]Ga-FAPI與慢性腎病的進(jìn)展階段之間存在相關(guān)性，肯定了其在腎臟纖維化的無創(chuàng)檢測中的潛在價值，但也存在一定的局限性。在未來的研究中，應(yīng)擴(kuò)大樣本量，并進(jìn)一步探討高腫瘤背景對腎臟示蹤劑攝取的干擾是否會影響CKD的評估。同時，關(guān)于其內(nèi)在的病理生理機(jī)制也有待通過進(jìn)一步的研究做出解釋。本文展示了[68Ga]Ga-FAPI在非腫瘤領(lǐng)域中的診斷價值，為推廣[68Ga]Ga-FAPI的臨床運(yùn)用提供了新的思路。