近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院中澳個(gè)體化免疫學(xué)聯(lián)合研究中心澳方主任卡羅拉·維努埃薩(Carola Vinuesa)教授聯(lián)合多國(guó)科研團(tuán)隊(duì)，在《自然》雜志發(fā)表題為《TLR7功能獲得變異導(dǎo)致系統(tǒng)性紅斑狼瘡》的研究論文。該研究首次報(bào)道了TLR7單基因遺傳變異能引發(fā)狼瘡，揭示了Toll樣受體打破B細(xì)胞免疫耐受的新機(jī)制，為靶向藥物治療提供了重要理論支撐。
仁濟(jì)醫(yī)院中澳研究團(tuán)隊(duì)重要成果在《自然》雜志刊發(fā)(央廣網(wǎng)發(fā) 受訪者供圖)
系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種慢性系統(tǒng)性自身免疫病，臨床表現(xiàn)多樣，可累及多器官，嚴(yán)重時(shí)能致人死亡。我國(guó)狼瘡患病率約為1/‰，覆蓋人數(shù)愈百萬。該疾病目前仍缺乏有效根治手段，廣泛應(yīng)用的免疫抑制劑療法常引起副作用，給患者和家屬帶來極大負(fù)擔(dān)。
兒童紅斑狼瘡一直是自身免疫病研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)，大量研究提示遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素與該病的發(fā)生密切相關(guān)。由卡羅拉·維努埃薩教授牽頭的多國(guó)聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)在對(duì)一位狼瘡患兒進(jìn)行全基因組測(cè)序時(shí)，發(fā)現(xiàn)她攜帶了TLR7基因的罕見錯(cuò)義突變。該患兒沒有家族遺傳史，7歲發(fā)病且具有嚴(yán)重臨床表型。此次鑒定出的TLR7變異是新發(fā)突變，患者父母均不攜帶，為國(guó)內(nèi)外首次報(bào)道。
TLR7基因編碼的蛋白Toll樣受體7(TLR7)是一種模式識(shí)別受體，能感知來自病毒或宿主的單鏈RNA，是免疫系統(tǒng)的重要防線。鳥苷(guanosine)是自身核苷酸的重要組成部分，也是TLR7的重要配體。
研究發(fā)現(xiàn)，患者所攜帶的TLR7變異能顯著增強(qiáng)免疫細(xì)胞對(duì)自身核苷guanosine的敏感性，使其不能有效區(qū)分病毒和自我，錯(cuò)誤地將自身組織識(shí)別為異物并對(duì)其發(fā)起攻擊。
課題組進(jìn)一步通過基因工程小鼠模型發(fā)現(xiàn)，TLR7變異阻止了免疫系統(tǒng)對(duì)濾泡外自身反應(yīng)性B細(xì)胞的有效清除，導(dǎo)致自身抗體大量產(chǎn)生，加劇了狼瘡疾病的發(fā)生和發(fā)展。
盡管TLR7變異可能只在少數(shù)狼瘡患者中出現(xiàn)，但研究表明TLR7過度激活是系統(tǒng)性紅斑狼瘡的重要表征。TLR7的激活失調(diào)在多種自身免疫性疾病中發(fā)生，特別是系統(tǒng)性紅斑狼瘡。
中澳個(gè)體化免疫學(xué)聯(lián)合研究中心共同主任、上海風(fēng)濕病學(xué)研究所所長(zhǎng)及上海市風(fēng)濕與免疫疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心主任沈南教授也參與了這一重要的國(guó)際合作研究。為促進(jìn)這一重大科學(xué)發(fā)現(xiàn)的臨床轉(zhuǎn)化，近期他帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)圍繞TLR7這一關(guān)鍵的藥物靶點(diǎn)及相關(guān)致病通路，開展了多個(gè)創(chuàng)新藥物的臨床試驗(yàn)。
其中，包括與中科院上海藥物研究所合作利用自主研發(fā)的水溶性青蒿素衍生物SM934 開展針對(duì)狼瘡病人的II期臨床治療研究。
此外，還與諾華生物醫(yī)學(xué)研究中心合作篩選驗(yàn)證SLE等多種自身免疫性疾病共同的TLR7通路異?；罨姆肿訕?biāo)志物，并在此基礎(chǔ)上開展基于精準(zhǔn)分型的新型臨床試驗(yàn)，該團(tuán)隊(duì)將利用前期成功篩選并結(jié)構(gòu)優(yōu)化小分子TLR7高效拮抗劑，牽頭開展針對(duì)多種自身免疫病的II期國(guó)際多中心臨床研究。
中澳聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)旨在利用基因組學(xué)解密自身免疫性疾病，以國(guó)際前沿研究領(lǐng)域?yàn)槌霭l(fā)點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)“人-動(dòng)物模型-精準(zhǔn)治療”的良性循環(huán)，促進(jìn)臨床研究與轉(zhuǎn)化應(yīng)用。
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院中澳個(gè)體化免疫學(xué)聯(lián)合研究中心卡羅拉·維努埃薩教授為本文的通訊作者。
