放療是癌癥治療的重要方式，但是這種方式 “不分?jǐn)澄?rdquo;，在殺死癌細(xì)胞的同時也會對健康細(xì)胞造成損傷，從而產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。
靶向放射性核素療法的出現(xiàn)，解決了這一困境。通過將放射性物質(zhì)輸入血管抵達(dá)特異性靶向癌細(xì)胞達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的作用。與傳統(tǒng)的放療相比，更具有針對性，副作用更小，近年來相關(guān)的研發(fā)投入增長強(qiáng)勁。
據(jù)悉，雙方將合作共同建立最先進(jìn)的靶向放射性核素治療分子成像和臨床開發(fā)中心。2022年將在密涅瓦影像2000平米研發(fā)中心的基礎(chǔ)上開設(shè)一家新的工廠，將現(xiàn)有的設(shè)施擴(kuò)大50%，滿足放射性核素治療領(lǐng)域所需的額外產(chǎn)能。
密涅瓦影像還將使用GE 的尖端技術(shù)來優(yōu)化新的放射性藥物，包括GE可用于生產(chǎn)同位素的回旋加速器。
GE 醫(yī)療北歐地區(qū)總經(jīng)理Simon McGuire表示：“多年來，GE醫(yī)療集團(tuán)致力于透過我們的成像和制藥診斷業(yè)務(wù)，開發(fā)精準(zhǔn)醫(yī)療技術(shù)和放射性藥物。與密涅瓦影像一起，我們將進(jìn)一步加快這一領(lǐng)域的工作。”
01 GE加快布局核醫(yī)療
目前，治療腫瘤的方法主要有手術(shù)、化療、放療(外部放射治療)、免疫治療、抗激素治療、靶向放射性核素治療(targeted radionuclide therapy, TRNT)等。
化療藥物不能區(qū)分某些健康細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞，因此，化療是非特異的治療方法;外部放療不適用于已轉(zhuǎn)移的腫瘤;免疫療法通常需要解決特定的耐藥性問題。
而靶向放射性核素治療(TRNT)通過使用優(yōu)化的載體把放射物質(zhì)傳送到腫瘤細(xì)胞，對腫瘤細(xì)胞實(shí)行選擇性的輻射，對周圍健康組織產(chǎn)生最小的毒性，是有力的治療腫瘤的方法。
一般的治療過程為：首先靜脈注射一劑非放射性抗體，然后輸注標(biāo)注了示蹤劑的單克隆抗體。然后，患者使用伽馬相機(jī)進(jìn)行成像研究，評估藥物在體內(nèi)的分布和清除方式。最后，靜脈給予患者放射性核素標(biāo)記的單克隆抗體，使用計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)和正電子發(fā)射斷層掃描(PET)掃描來評估患者的腫瘤反應(yīng)。
做出個性化的治療方案和治療效果評估，是個性化醫(yī)學(xué)和靶向放射性核素治療的核心。
GE 醫(yī)療擁有藥物診斷、回旋加速器、化學(xué)合成、PET/CT、PET/MR、核醫(yī)學(xué)、先進(jìn)數(shù)字解決方案和制藥合作伙伴，能夠滿足從發(fā)現(xiàn)到診斷再到治療每一個步驟的需求，公司發(fā)展精準(zhǔn)醫(yī)療和靶向放射性核素治療有很大的優(yōu)勢。
擴(kuò)展回旋加速器功能，增強(qiáng)同位素生產(chǎn)力
2021年6月11日在核醫(yī)學(xué)與分子成像學(xué)會(SNMMI)2021年夏季會議上，GE醫(yī)療集團(tuán)展示了最新的分子成像產(chǎn)品和解決方案，以及一系列放射性示蹤劑和其他藥物成像劑的新成果。
2020年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第一種用于前列腺癌特異性膜抗原(PSMA)陽性病變PET示蹤劑——鎵68 PSMA-11。這一批準(zhǔn)將加劇稀缺PET成像同位素的需求，這對同位素生產(chǎn)發(fā)電機(jī)的持續(xù)短缺帶來了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。
GE Healthcare通過擴(kuò)展其PETtrace回旋加速器功能及其FASTlab 2 Developer來提供解決方案，增加鎵 68的生產(chǎn)能力。
回旋加速器的生產(chǎn)成本比發(fā)電機(jī)生產(chǎn)更便宜，這主要是由于回旋加速器能夠產(chǎn)生兩倍于發(fā)電機(jī)的氯化鎵。
在過去的15年里，關(guān)于鎵68的出版物增加了100倍，體現(xiàn)出對鎵的關(guān)注度正在持續(xù)增長，預(yù)示著未來的龐大潛力。
收購領(lǐng)先的生物標(biāo)志物公司
2021年5月，GE醫(yī)療宣布收購Zionexa，后者是體內(nèi)腫瘤學(xué)和神經(jīng)病學(xué)生物標(biāo)志物的領(lǐng)先創(chuàng)新者，致力于致力于開發(fā)體內(nèi)生物標(biāo)志物，以指導(dǎo)精準(zhǔn)醫(yī)療的靶向治療，實(shí)現(xiàn)更加個性化的醫(yī)療護(hù)理。
通過此次收購，GE 旨在開發(fā)并向市場推出Zionexa的生物標(biāo)志物，以及最近FDA批準(zhǔn)的PET成像劑Cerianna(氟雌二醇F-18)，用作活檢的輔助手段，檢測雌激素受體陽性病變，為復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療選擇提供信息。
據(jù)估計(jì)，美國有168，000人患有轉(zhuǎn)移性乳腺癌("4期")，五年生存率為28%。Cerianna于2020年12月在美國上市，目前約有25%的相關(guān)患者群體可以使用。GE 將在2023年前擴(kuò)大Cerianna的應(yīng)用規(guī)模，擴(kuò)大至至少75%的患者群體。
發(fā)布新一代SPECT/CT系統(tǒng)
2021年3月24日GE醫(yī)療發(fā)布了StarGuide新一代SPECT/CT系統(tǒng)，該系統(tǒng)使用最新的數(shù)字技術(shù)幫助臨床醫(yī)生改善骨骼手術(shù)、心臟病學(xué)、神經(jīng)病學(xué)、腫瘤學(xué)和其他醫(yī)學(xué)專業(yè)的治療效果。
StarGuide的尖端12 CZT數(shù)字焦點(diǎn)探測器不僅可以以3D形式掃描患者，為臨床醫(yī)生提供更多信息，而且還針對靶向放射性核素療法程序進(jìn)行了優(yōu)化，將治療與診斷相結(jié)合，監(jiān)測疾病發(fā)展。
在以往，一次只能對一種示蹤劑進(jìn)行成像，但GE醫(yī)療生產(chǎn)的用于StarGuide數(shù)字聚焦探測器的CZT晶體具有出色的能量分辨率，能夠在單次掃描中同時成像多個示蹤劑。
將有助于減少患者的就診次數(shù)。
02 靈活的靶向放射療法
目前，有兩種商業(yè)上批準(zhǔn)的放射免疫治療劑，釔-90 ibritumomab tiuxetan(Zevalin;Biogen-Idec Pharmaceuticals，于2002年獲得美國食品和藥物管理局[FDA]批準(zhǔn))和碘-131 tositumomab(BEXXAR，GlaxoSmithKline，于2003年批準(zhǔn))，兩者都用于治療惰性B細(xì)胞淋巴瘤(Sidebar 4.1)和相關(guān)癌癥。
臨床反應(yīng)表明，這兩種放射性藥物進(jìn)行單一周期的治療能夠達(dá)到與常規(guī)化療多個周期基本相同的療效，且毒性更小。
一般來說，這兩種化合物的使用都涉及一系列診斷和治療過程，持續(xù)時間約為7至10天。
靶向放射性核素治療作為癌癥個性化治療的載體具有獨(dú)特的前景，因?yàn)榘邢蜉d體和放射性核素都可以針對個體患者量身定制。展望未來，我們可以設(shè)想以下場景：
通過高分辨率解剖成像提供有關(guān)腫瘤大小，位置和多樣性的信息，以指導(dǎo)放射性核素的選擇。分子成像將識別在腫瘤細(xì)胞上過度表達(dá)的適當(dāng)治療靶點(diǎn)。
復(fù)雜的建模和劑量學(xué)軟件將用于確定放射性核素和靶向載體的最佳組合，以清除腫瘤，同時避免對正常組織的傷害。為了確保所有腫瘤細(xì)胞都被破壞，可能需要利用由放射性核素配制的"放射治療雞尾酒"，這些放射性核素發(fā)射不同類型的輻射，具有不同生物學(xué)特性的分子載體(抗體，肽，有機(jī)分子)并與多個腫瘤相關(guān)靶標(biāo)結(jié)合。
通過PET或單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描監(jiān)測靶向放射治療劑或其替代物的分布，以計(jì)劃后續(xù)劑量。
通過分子成像評估腫瘤反應(yīng)，調(diào)整下一次治療(這一過程稱為適應(yīng)性放射治療)。正是這種靈活性使這種癌癥治療方法更具有吸引力。
03 國內(nèi)企業(yè)積極參與
9 月 28 日，我國首例特許準(zhǔn)入釔 [90Y] 樹脂微球治療肝癌手術(shù)在海南博鰲超級醫(yī)院順利實(shí)施。短短時間內(nèi)全網(wǎng)關(guān)注度突破1億!
釔-90(yttrium-90，90Y)微球選擇性內(nèi)放射治療(selective internal radiation therapy，SIRT)，是一種局部微創(chuàng)治療手段，在國外已有近20年的臨床使用經(jīng)驗(yàn)，臨床研究證明了其治療肝臟腫瘤的療效和安全性。
釔-90樹脂微球平均直徑為32.5微米(20~60微米)，重量非常小，只有1.1g/ml。在手術(shù)中，醫(yī)生從股動脈插入導(dǎo)管，將導(dǎo)管送入肝動脈，并釋放釔90樹脂微球，透過血液到達(dá)腫瘤深部微血管，沉積在此。
釔90樹脂微球的β 射線能夠穿透平均2.5mm的組織來殺滅腫瘤，在體內(nèi)穿透距離短，防護(hù)簡便，因此90Y微球治療在美國作為門診手術(shù)，治療當(dāng)天即可出院。同時，90Y發(fā)射的β射線能量高，殺瘤細(xì)胞作用強(qiáng)，能量在2周內(nèi)釋放達(dá)95%，有效放射持續(xù)7個半衰期，即18 d左右。
本次手術(shù)采用的產(chǎn)品是來自中國著名的中外合資藥企遠(yuǎn)大醫(yī)藥。
2018 年，遠(yuǎn)大醫(yī)藥聯(lián)手鼎暉以19億澳元(約92億元人民幣)收購全球唯二的靶向放射治療企業(yè)之一Sirtex 100% 股權(quán)，并取得其旗下肝癌產(chǎn)品 SIR-Spheres®釔 [90Y] 樹脂微球的全球權(quán)益。
遠(yuǎn)大醫(yī)藥在其2018年中期報(bào)告中指出，中國是一個肝癌患者占全球患者比例超過50%的巨大未開發(fā)市場，目前欠缺有效的肝癌治療手段和新技術(shù)產(chǎn)品。這次收購是就看中了Sirtex公司產(chǎn)品SIR-Spheres Y-90樹脂微球在中國的巨大市場。
作為獲得美國食品和藥品監(jiān)督管理局 (FDA) 第一款正式批準(zhǔn)的放射性微球產(chǎn)品，這一產(chǎn)品已在全球超過 50 個國家和地區(qū)累計(jì)治療超過 10 萬人次，無明顯不良反應(yīng)，其安全性和有效性已經(jīng)得到充分驗(yàn)證。
根據(jù)遠(yuǎn)大醫(yī)藥 2021 年半年報(bào)顯示，釔 [90Y] 樹脂微球在國內(nèi)的注冊申報(bào)工作進(jìn)展順利，其 NDA 已經(jīng)于去年 11 月正式獲得藥監(jiān)局的受理，產(chǎn)品有望于今年年底或明年年初于中國獲批上市。
04 全球規(guī)模超百億美金
目前核素藥物市場全球規(guī)模超過百億美金，未來十年復(fù)合增速將超過11%。其中診斷類藥物占比市場約80%，未來增速約5-20%;治療性藥物占比約20%，全球市場將進(jìn)入爆發(fā)式增長階段。
根據(jù)弗若斯特沙利文提供的研究報(bào)告，2017年全球放射性藥物市場規(guī)模為48億美元，增速7%，其中美國占38%。2012年中國人均放射性藥品消費(fèi)是1.8元/人，而同期的美國人均放射性藥品消費(fèi)為37.2元/人，到2016年中國人均放射性藥品達(dá)到2.8元/人，同期美國人均放射性藥品消費(fèi)為51.9元/人，預(yù)計(jì)2026年中國中國人均放射性藥品達(dá)到5.6元/人。中國2018年放射性藥物為40億元(6.5億美元)，增速20%，預(yù)計(jì)2028年銷售額將超過200億元。
國外放射性藥物代表廠商有比利時IBA公司、日本 medi+physica (NMP)，國內(nèi)企業(yè)有中國同輻、東誠藥業(yè)等。
全面推廣的障礙
盡管前景廣闊，目前全面推進(jìn)靶向放射性核素治療仍存在很大的障礙，主要是以下兩個原因：
放射性核素短缺 。確定患者個體化劑量測定和藥代動力學(xué)所需的許多最重要的放射性核素需要比PET中心的小型回旋加速器具有更高的能量和復(fù)雜性的加速器。
缺乏專門的高能加速器來生產(chǎn)放射性核素，是該領(lǐng)域取得進(jìn)展的主要障礙。在被確定為治療性核醫(yī)學(xué)所必需的五種放射性核素(镥-177，砹-211，釔-90，錸-186和錸-188)，只有釔-90以容易獲得。為了允許個體化治療，需要大幅增加適合臨床使用的放射性核素的武器庫。
繁瑣的法規(guī)要求。為滿足FDA毒理學(xué)要求以評估人類中新的放射性示蹤劑相關(guān)的成本超出了學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)的預(yù)算，是放射性藥物開發(fā)和轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐的主要監(jiān)管障礙。
此外，所需的評估水平超出了通常以示蹤劑(即藥理學(xué)上無效)水平施用一次或兩次的化合物的科學(xué)合理性。
在國內(nèi)“放射性藥物”生產(chǎn)企業(yè)需經(jīng)國務(wù)院國防科技工業(yè)主管部門審查同意，國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門審核批準(zhǔn)后，由相應(yīng)省級藥品監(jiān)督管理部門發(fā)給《放射性藥品生產(chǎn)企業(yè)許可證》。
經(jīng)營“放射性藥物”的企業(yè)也要經(jīng)國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門審核，且國務(wù)院國防科技工業(yè)主管部門批準(zhǔn)后，方能獲得《放射性藥品經(jīng)營企業(yè)許可證》。無論是生產(chǎn)還是經(jīng)營企業(yè)，許可證的有效期限只有5年，期滿前必須重新提出申請。
隨著未來對靶向放射性核素治療認(rèn)知的不斷增強(qiáng)，相信這種個性化的治療方式會得到更廣闊的應(yīng)用。
