要是能給抗體藥物上安上化療藥物“彈頭”，是不是就能更精準地打擊癌細胞了?

基于此，一種被稱為“生物導彈”的ADC(抗體藥物偶聯(lián)物)橫空出世。2000年首個ADC批準上市，卻一波三折后于2010年退市。

但藥企和研發(fā)人員沒有放棄。因為，ADC的魅力不只是強大的腫瘤殺傷力，它還有著“起死回生”的能力。

起死回生指的是藥物而不是人。成為ADC“彈頭”后，不少曾經(jīng)因毒性太強被判“死刑”的化療藥物，迎來了施展手腳的新機會。比如曾經(jīng)的美登素、海兔毒素。

可以說，ADC的出現(xiàn)改變了許多藥物的命運。同時，ADC命運也被毒素改變著。

從化療藥物到微管蛋白抑制劑到DNA損傷劑，ADC的“彈頭”經(jīng)歷了三代更迭，效果從最初的步槍升級為大炮，ADC也成為了藥企研發(fā)熱點。

截至2021年6月，國內(nèi)申報臨床的ADC新藥已達36款。目前，全球獲批上市的ADC藥物也已有14款。Nature預測，2026年已上市ADC藥物全球市場規(guī)模將達164億美元。

過去幾年，藥企通過對“彈頭”等方面的改進，已經(jīng)讓我們看到了ADC的無限潛力。與此同時，一個不爭的事實是，還有一部分腫瘤可以阻擋彈頭的攻擊，我們還需要更多樣的“彈頭”，攻打不同的腫瘤。

人類與腫瘤的戰(zhàn)爭仍在持續(xù)，尋找最強的ADC“彈頭”的任務將繼續(xù)下去。

1. ADC的理想彈頭長什么樣?

ADC就像攜帶核彈頭的導彈，講究的是一擊即中，打歪了可不是鬧著玩的。因此，它對導彈本身的制導精確性、導彈與彈頭的綁定穩(wěn)固性、彈頭的殺傷能力要求都很高。

換句話說，抗體+連接子+小分子毒素組成的ADC是否能成功，每一部件都很重要。

如圖所示，呈“Y”字型是典型的抗體結(jié)構(gòu)，其左右的“小紅球”就是小分子毒素藥物，抗體和藥物的連接部分就是連接子。抗體作為導航系統(tǒng)，幫助ADC準確尋找到腫瘤細胞;毒性的小分子化合物作為ADC的彈頭，在腫瘤細胞內(nèi)釋放，負責殲敵;連接子則負責連接藥物和抗體，確保藥物在到達目標地點之后再脫落，以免誤傷正常細胞。

說起來簡單，做起來難。僅選擇ADC彈頭這一問題，就難倒了不少研究人員。

作為彈頭的細胞毒藥物身處與癌細胞作戰(zhàn)的最前線，可以說ADC藥物的殺傷力和副作用如何，很大一部分取決于彈頭。

毒性不夠，腫瘤細胞依舊可以春風快活;毒性太強，又容易殃及池魚。因此ADC對于細胞毒藥物的要求頗為嚴苛。要想成為ADC理想的彈頭，以下這四點缺一不可。

第一，需要有較高的細胞毒性。

抗體是一個運輸效率比較低的工具，在去往腫瘤細胞內(nèi)部的路上，藥物毒性層層降低，再經(jīng)過腫瘤細胞的包吞作用后，能真正進入腫瘤內(nèi)部發(fā)揮作用的彈藥所剩無幾。

所謂包吞，你可以理解為癌細胞吃了ADC，經(jīng)過消化后，ADC的毒性自然大大降低，只有大約0.1%的藥物能夠抵達腫瘤細胞內(nèi)部。因此想要殺傷腫瘤細胞，彈頭毒性要足。

第二，需要分子量較小。

ADC毒素需要具備亞納摩爾級別的毒性分子。這并不難理解，大分子的藥物會使得ADC整體分子量增加，很可能在進入腫瘤細胞之前，先被免疫系統(tǒng)當作入侵者清除掉。并且，小分子的毒素行動更利索，能穿過細胞膜，從腫瘤細胞擴散到鄰近的腫瘤細胞，起到旁殺作用。

第三，作用機制要清晰。

由于ADC藥物的毒素是在被包吞進入腫瘤細胞后才發(fā)揮作用，因而需要毒素的作用靶向細胞內(nèi)的靶點。

第四，可以被修飾。

某些細胞毒素，比如長春花堿和甲氨蝶呤偶聯(lián)到抗體上后幾乎失去抗癌能力，無法作為ADC的彈頭。因此，一個合格的ADC彈頭，必須要做到，即使采用化學方法偶聯(lián)到抗體上后，仍能保留抗腫瘤活性。

基于這些苛刻條件，少有小分子毒素能入得了ADC的法眼。自2000年第一款ADC藥物Mylotarg上市后，ADC經(jīng)歷了10年的空窗期。Mylotarg也因為連接子不穩(wěn)定、彈頭毒素不夠等問題退出歷史舞臺。

不過，在未有ADC藥物上市的這段時間中，研究人員一直沒有放棄尋找合適的彈頭。

2. 彈頭升級，ADC步槍變大炮

早期設計第一代ADC藥物時，研究人員曾嘗試將傳統(tǒng)的化療藥物作為毒素偶聯(lián)抗體，如甲氨蝶呤、長春花堿和阿霉素。但是，由于化療藥物本身毒性不夠強，和ADC結(jié)合后再經(jīng)過層層消化，毒性所剩無幾，甚至低于化療藥物本身的療效，基本宣告失敗。

不過，隨著研究人員找到了比傳統(tǒng)化療藥物毒性高約100～1000倍的新型高效細胞毒性化合物，ADC有了更加合適的毒素選擇。

在被用于ADC的彈頭之前，這些高細胞毒性化合物一度毫無用武之地。因為它們毒性都太強了，作為單藥化療使用時，在殺滅腫瘤的同時，副作用令人體難以承受。

比如美登素，它的作用機制明確，有極強的抑制腫瘤細胞增殖的能力，但同時神經(jīng)毒性和胃腸道反應等毒副作用太強，臨床上早已被禁止直接用于人體治療。

甲之砒霜乙之蜜糖。對ADC來說，這些高效細胞毒性化合物，不正是ADC一直以來苦苦追尋的理想子彈嗎?

于是，隨著有這些高效的毒素出現(xiàn)，ADC也開始升級換代，靠著毒性更強的毒素，ADC的效果也由步槍升級為大炮。

升級后的二代ADC多選擇微管蛋白抑制劑做毒素。微管蛋白是微管的構(gòu)成，微管是細胞骨架的主要成分，使用微管蛋白抑制劑能夠干擾有絲分裂，改變細胞的細胞骨架結(jié)構(gòu)，導致腫瘤細胞死亡。因為腫瘤細胞分裂速度比大多數(shù)正常細胞更快，所以微管蛋白抑制劑藥物對癌細胞特別有效。

簡單來說，就是讓腫瘤細胞無法正常有絲分裂，使其“斷子絕孫”。微管蛋白抑制劑又可以分為兩種，一種是以MMAE、MMAF為代表的海兔毒素衍生物，它可以促進微管蛋白聚合，使微管生長不受調(diào)控;另一種就是美登素衍生物，如DM1、DM4。

不過，由于MMAE、MMAF的細胞毒性強于DM1的細胞毒性，因此使用更加廣泛。在已上市的ADC藥物中，僅T-DM1一款采用DM1毒素。Adcetris、Polivy、Padcev、維迪西妥單抗均采用MMAE，Blenrep則采用MMAF。

雖然比第一代的毒素毒性強了許多，但微管蛋白抑制劑也存在一些問題。比如它只能針對處于細胞分裂期的腫瘤細胞，對非分裂和靜態(tài)細胞的癌細胞，無計可施。

因此，能作用于整個細胞周期的DNA抑制劑，成了不少三代ADC的選擇。

DNA抑制劑通過雙鏈斷鏈、烷基化、嵌合、交聯(lián)等方式破壞DNA，使腫瘤細胞“嚴重偏癱，半身不遂”。DNA抑制劑的代表毒素有卡奇霉素、拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑、PBD(吡咯并苯二氮卓類)等。

與微管蛋白抑制劑相比，DNA抑制劑的表現(xiàn)看起來更加優(yōu)秀。

一方面，微管蛋白抑制劑主要作用于細胞分裂期，對不分裂的癌細胞沒有殺傷效果。而DNA抑制劑能夠作用于整個細胞周期，對實體瘤也具有治療作用。

另一方面，腫瘤細胞內(nèi)微管蛋白抑制劑的靶標數(shù)遠超DNA抑制劑。這也就意味著，相比于令DNA停止工作，令微管蛋白停止工作需要更大的藥物劑量。

而在臨床效果方面，使用DNA拓撲異構(gòu)酶抑制劑DXd作為彈頭的第三代ADC藥物DS-8201，也確實展現(xiàn)出了更好的效果。在與二代ADC代表T-DM1的頭對頭臨床試驗中，相比T-DM1，DS-8201讓患者病情進展的風險降低了72%，死亡風險降低了45%。

3. 尋找ADC的最強彈頭

當然，抗體+連接子+小分子毒素這幾個因素是聯(lián)動的，單獨優(yōu)化某一個很難起到實質(zhì)性改善的作用。DS-8201也正是在小分子毒性和連接子這兩方面均做了提高，使整個藥物有了質(zhì)的飛躍。

其中，連接子的優(yōu)化升級也頗為重要。DS-8201之所以受到極高的認可，新的彈頭功不可沒，最關鍵的還是連接子的進步。有關連接子的討論，氨基君留待下回分解。

說回ADC彈頭，雖然經(jīng)歷三代更替，由步槍變大炮，威力大增。但目前的彈頭仍存在一些局限性，比如有限的實體瘤滲透性和毒性，限制了其在實體瘤的應用。

并且與其它抗癌藥一樣，ADC藥物也會產(chǎn)生耐藥性。因此我們?nèi)匀恍枰獙ふ腋鼌柡Φ膹楊^，讓ADC從大炮升級到導彈。

實際上，已經(jīng)有藥企選擇研發(fā)一些其它類型的彈頭，比如免疫刺激劑、促進凋亡的BCL-xL抑制劑等。

美國Seaen-Bio公司研發(fā)的Vicineum就是使用免疫毒素作為彈頭，通過破壞具有特異性標記細胞發(fā)揮藥效。市場也頗為看好這一路線。齊魯制藥已經(jīng)通過首付款1200萬美元，后續(xù)里程碑款2300萬美元，獲得了這款藥物在國內(nèi)的權(quán)益。

艾伯維的ABBV-155則使用BcL-xL抑制劑作為彈頭。Bcl-xL凋亡抑制劑是凋亡Bcl-2家族成員，其過度表達是癌細胞獲得凋亡抵抗的機制之一。理論上通過阻斷Bcl-xL上BH3結(jié)合域的藥物可以觸發(fā)癌細胞凋亡，不過該藥物目前仍處于臨床Ⅰ期試驗階段，效果如何還不好說。

不過，這些關于ADC彈頭的創(chuàng)新大多來自國外藥企，國內(nèi)藥企主要選擇跟隨策略，多是選擇機制已經(jīng)較為成熟的微管抑制劑和DNA抑制劑。

比如東耀生物的TAA013、恒瑞醫(yī)藥的SHR-A1201均是選擇DM1作為毒素，榮昌生物的RC48、浙江醫(yī)藥的ARX788均選擇MMAF作為毒素。

這也沒錯，畢竟在老路上走，不容易出錯。但要想真正贏下這場ADC大戰(zhàn)，還需要更多新的突破。

隨著技術的發(fā)展，越來越多以前不可能成藥的物質(zhì)有了成藥的可能性，ADC的彈頭的可選擇性也越來越多。

那么未來究竟ADC的最強彈頭會在哪里出現(xiàn)呢?我們讓子彈再飛一會。