目前發現的耐藥機制，解釋了部分遺傳學和組織學耐藥原因，但涉及層面有限，其他維度的機制還存在諸多未解之謎;對第三代抑制劑耐藥機制的了解，則更為匱乏，即使發現的部分耐藥原因，也缺乏針對性藥物上市予以克服，一旦出現耐藥則應對手段極為有限。揭示耐藥新機制、尋找克服耐藥新靶點，是腫瘤科學的前沿問題，也是研發克服耐藥新型藥物的前提，具有重要的科學價值和臨床轉化意義。

2021年10月7日，上海交通大學醫學院藥理學與化學生物學系朱亮課題組在 Science 子刊 Science Translational Medicine 期刊在線發表了題為：Targeting AKR1B1 inhibits glutathione de novo synthesis to overcome acquired resistance to EGFR- targeted therapy in lung cancer 的研究成果，該研究揭示了肺癌EGFR-TKI耐藥新機制并提示克服耐藥新治療手段。

課題組基于前期研究結果，結合轉錄組學分析，在符合臨床治療路徑的體內體外耐藥模型及臨床耐藥復發數據庫中篩選出與耐藥相關的蛋白分子AKR1B1，功能性研究發現一代和三代EGFR-TKI耐藥的多種腫瘤細胞模型，其存活、生長和藥物抵抗均依賴于AKR1B1，反之，原先對EGFR-TKI敏感的腫瘤細胞，若高表達該分子，則在體外和體內均獲得耐藥能力。

基因組和代謝組學整合分析表明耐藥細胞普遍發生代謝重組現象，非靶向代謝組學檢測提示其中谷胱甘肽代謝途徑變化最為顯著，隨后的靶向代謝組學分析發現谷胱甘肽從頭合成代謝通路在耐藥細胞更為活躍，同時，耐藥復發腫瘤病人血液中、耐藥復發小鼠腫瘤組織和血液中還原性和氧化型谷胱甘肽也更為富集。同位素示蹤代謝流分析顯示耐藥細胞對環境中胱氨酸的攝取能力以及隨后由胱氨酸流向谷胱甘肽從頭合成代謝的能力增強。

該代謝機制將耐藥細胞中活性氧(ROS)和活性羰基化合物(RCS)維持在較低水平，并決定耐藥細胞對EGFR-TKI的抵抗能力。以乙酰半胱氨酸(NAC)喂飼小鼠，其負荷的腫瘤對多種EGFR-TKI耐藥，停止NAC喂飼后該耐藥特性消退。耐藥細胞增強的胱氨酸攝入和谷胱甘肽從頭合成受AKR1B1調控，用遺傳學或藥理學手段抑制AKR1B1可取消上述代謝特征并且逆轉耐藥，反之若敏感細胞高表達AKR1B1則使谷胱甘肽從頭合成增強并獲得耐藥性。

進一步研究表明TKI藥物壓力誘導AKR1B1上調，AKR1B1與轉錄因子STAT3發生相互作用而使后者激活，進入細胞核，增加靶基因SLC7A11轉錄。SLC7A11的蛋白產物細胞膜胱氨酸轉運體上調后使細胞攝入胱氨酸增加，加強谷胱甘肽從頭合成，淬滅活性氧(ROS)和活性羰基化合物(RCS)，提高腫瘤細胞應對藥物壓力的能力，從而產生耐藥(圖1)。

鑒于AKR1B1對耐藥的驅動和維持作用，課題組基于適應癥重定位策略，應用其已上市用于治療糖尿病神經病變的選擇性抑制劑依帕司他予以干預，可使耐藥細胞重新獲得對一、三代EGFR-TKI的敏感性，并且在負荷人源腫瘤細胞系來源移植瘤(CDX)和人源腫瘤組織來源移植瘤(PDX)的小鼠體內阻止腫瘤耐藥的產生。

圖1：肺癌EGFR-TKI耐藥的AKR依賴性代謝重編程機制及其逆轉策略

該研究從代謝維度發現肺癌EGFR靶向治療耐藥的新機制，同時也提示實體瘤靶向藥耐藥存在代謝重編程驅動因素。所發現的AKR關鍵節點是EGFR-TKI多代靶向藥耐藥的共有機制，藥理學干預后在臨床前實驗中顯示預防及克服耐藥作用，甚至對棘手的第三代藥物奧希替尼耐藥亦有效。Science Translational Medicine同期配發編者按，提示該研究的新發現及抗糖尿病藥物重定位對克服肺癌EGFR靶向藥耐藥治療策略的啟示作用。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abg6428