具有良好EBC患者輔助RT可選擇加速部分乳腺照射(PBI)，其優(yōu)勢在于治療過程更短、更方便(需1天～2 周，常規(guī)分割放療需5～6周，大分割全乳放療[WBRT, WBI]需3～4 周)，能更好避免未受累乳腺組織接受全劑量放療。
日前，來自紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的研究人員回顧性分析了已發(fā)表的質(zhì)子治療(PT)用于部分乳腺照射的臨床試驗(yàn)結(jié)果，原文發(fā)表于Jounal of Personalized Medicine雜志，小編將內(nèi)容整理后與大家分享。
研究方法
研究回顧性分析了9項(xiàng)與質(zhì)子治療(PT)部分乳腺照射(PBI)相關(guān)的臨床試驗(yàn)。本綜述的目的是評估已發(fā)表的PT PBI臨床試驗(yàn)，建立數(shù)據(jù)基礎(chǔ)，未來在此基礎(chǔ)上開展調(diào)查并收集更多此種治療方法的數(shù)據(jù)。
侵入性PBI技術(shù)
侵入性加速PBI技術(shù)包括間質(zhì)針導(dǎo)管近距離放療、腔內(nèi)球囊近距離放療、術(shù)中放療。施源器針對局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最高的區(qū)域在手術(shù)床周圍產(chǎn)生適形劑量分布。與外照射放療相比，這種侵入性的技術(shù)存在獨(dú)有的風(fēng)險(xiǎn)，包括出血、傷口愈合延遲、感染、疼痛、皮下積液形成以及美容效果不佳;此外，迄今為止，大型臨床試驗(yàn)中，疾病控制結(jié)果模棱兩可。
在ELIOT試驗(yàn)中，1305例患者被隨機(jī)分為兩組，一組接受21 Gy/1次PBI術(shù)中放療(IORT)，另一組接受常規(guī)劑量分割(50 Gy, 推量10 Gy)的WBRT。中位隨訪時間5.8年，接受IORT的患者局部復(fù)發(fā)率為4.4%，而WBRT組為0.4%，不符合該試驗(yàn)兩個治療組之間等效性的定義。在一項(xiàng)類似的調(diào)查研究中，TARGIT-A試驗(yàn)將1140例患者隨機(jī)分為兩組，一組接受IORT(20 Gy/1次)，另一組接受常規(guī)分割WBI，通常為40～56 Gy，有或無10～16 Gy推量。盡管初始報(bào)告IORT組局部復(fù)發(fā)更多，但隨著長期隨訪，IORT局部控制的非劣效性得到證實(shí)。GEC-ESTRO試驗(yàn)研究了PBI和間質(zhì)近距離放療，1185例患者隨機(jī)接受WBI(50～50.4 Gy/25～28次)或間質(zhì)近距離放射治療(32 Gy/8次或30.3 Gy/7次)。中位隨訪時間6.6年，PBI組局部復(fù)發(fā)率較高，盡管兩組的復(fù)發(fā)率都非常低(1.44%PBI vs. 0.92%WBI, P=0.42)。
光子PBI
光子PBI已被研究為一種有吸引力的非侵入性替代方法。但臨床結(jié)果不一致。佛羅倫薩大學(xué)的研究人員進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，將520例40歲以上的EBC患者隨機(jī)分為接受50 Gy/25次WBRT或30 Gy/5次PBI。兩組之間5年乳腺內(nèi)復(fù)發(fā)率無顯著差異，而PBI組急性和晚期毒性以及美容效果更好。NSABP B-39/RTOG 0413 3期研究中，超過4200例患者被隨機(jī)分為接受PBI(34 Gy/1次[27%]近距離放療或光子外照射38.5 Gy, 每次3.85 Gy, 每天2次, 持續(xù)5天[73%])和常規(guī)WBRT(50 Gy, 每次2 Gy, 每天1次, 持續(xù)5周)。兩組10年疾病控制率良好(IBTR 4.6%PBI與3.9%WBRT)，雖然絕對差異很小，但PBI組不符合與WBRT等效的研究標(biāo)準(zhǔn)。PBI組3級不良事件發(fā)生率更高(10%PBI vs. 7%WBRT)。
近距離放療和光子PBI都具有明顯的優(yōu)勢，近距離放療提供優(yōu)異的劑量適形性和正常乳腺組織保護(hù)，而光子PBI作為一種無創(chuàng)治療的選擇，可避免近距離放療的圍手術(shù)期疼痛和潛在的發(fā)病率。近距離放療的組織保護(hù)是潛在的顯著優(yōu)勢，因?yàn)樵诠庾覲BI中，乳腺受照體積的減少與后期美容效果的降低有關(guān)。
質(zhì)子PBI
PT結(jié)合了上述兩種治療方法的優(yōu)點(diǎn)，不僅有益于正常的乳腺組織保留和美容，還可避免潛在的心臟和肺劑量。這對于解剖結(jié)構(gòu)不佳、腫瘤位置困難或其他難以提供光子最佳治療計(jì)劃或光子/電子聯(lián)合治療計(jì)劃的患者來說尤其有利。劑量學(xué)研究表明，與其他外照射PBI方式相比，PT在保留肺、心臟和正常乳腺組織方面具有優(yōu)勢。與近距離放療相比，PT的治療計(jì)劃更加均勻，從而減少同側(cè)乳腺組織的最大劑量，潛在的降低了乳腺組織纖維化和脂肪壞死的風(fēng)險(xiǎn)(圖1)。
PT PBI前瞻性臨床試驗(yàn)如表1所示。最早的PT PBI研究之一，麻省總醫(yī)院(MGH)的研究人員使用光子3D PBI(n=79)或雙散射PT(n=19)治療EBC患者。PT患者接受32 Gy(RBE)/8次，每天2次，每次僅一個治療野。與光子PBI相比，PT改善了劑量分布，顯著降低心臟(平均值、最大值、D5%、D10%和D20%)、同側(cè)肺(平均值、最大值、D5Gy、D5%、D10%和D20%)和非靶乳腺劑量。兩組7年局部失敗率無顯著差異(11%PT vs. 4%光子, P=0.22)，但醫(yī)生報(bào)告的晚期皮膚毒性和美容效果使用PT明顯更差。
表1. PT PBI前瞻性臨床試驗(yàn)。
韓國國家癌癥中心的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)使用被動散射PT治療30例40 歲、腫瘤≤3 cm和淋巴結(jié)陰性的患者，PBI為30 Gy(RBE)/5次，每天1次。15例患者采用單野治療，另外15例患者采用雙野治療，試圖降低皮膚入射劑量。隨訪時間59個月，無局部或遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)，所有患者均存活。總體而言，毒性反應(yīng)有限。3年時，醫(yī)生美容效果評估被評為“良好”或“優(yōu)秀”的患者占69%，盡管接受雙野治療的患者中，這一比例增加為89%。本研究中使用單野治療患者的次優(yōu)美容與MGH經(jīng)驗(yàn)一致。這些研究結(jié)果表明，使用大分割時應(yīng)謹(jǐn)慎，單一束流對乳腺的皮膚和軟組織劑量較大，可能會導(dǎo)致美容效果不佳和過度毒性。
相比之下，在Loma Linda的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，100例非小葉癌患者接受被動散射PT治療，采用40 Gy(RBE)/10次，每天1次。所有患者均使用2～4個治療野。5年局部控制率達(dá)到97%。毒性結(jié)果良好，無≥3級急性皮膚毒性，晚期毒性僅有7例1級毛細(xì)血管擴(kuò)張。患者和醫(yī)生報(bào)告的美容效果5年為90%，并且不隨時間的推移而惡化，詳情請見質(zhì)子中國往期報(bào)道《研究結(jié)果表明質(zhì)子治療乳腺癌生存率和美容效果俱佳》。Loma Linda研究人員的一項(xiàng)橫斷面研究中，使用主觀儀器評估129例接受PT PBI或光子WBI治療的患者的生活質(zhì)量(QOL)。診斷后6.5年，PT PBI組美容、乳腺疼痛、乳房質(zhì)地、衣服合身、疲勞和自我意識方面的測量顯著優(yōu)于光子WBI組，詳情請見質(zhì)子中國往期報(bào)道《Loma Linda大學(xué)：質(zhì)子治療可改善早期乳腺癌患者的生活質(zhì)量》。
質(zhì)子協(xié)作組(Proton Collaborative Group)Ⅱ期多中心臨床試驗(yàn)對38例患者使用質(zhì)子均勻掃描PBI，40 Gy(RBE)/10次。中位隨訪35個月，局部控制和總生存期為100%，無急性或晚期≥3級或歸因于放療的毒性反應(yīng)。心臟和肺的劑量可忽略不計(jì)，心臟接受至少5 Gy(V5Gy)中位體積為0%，同側(cè)肺V20Gy和V10Gy分別為0%和0.17%。
MD安德森癌癥中心(MDACC)的研究人員進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，對100例EBC患者進(jìn)行被動散射PT PBI，采用34 Gy/10次，每天2次。中位隨訪時間24個月，局部控制和總生存率均為100%，無≥3級急性或晚期毒性。大多數(shù)患者和醫(yī)生對12個月后的美容效果評價(jià)為“良好”或“優(yōu)秀”(91%患者和94%醫(yī)生)。最常見的晚期毒性為毛細(xì)血管擴(kuò)張(17%)，7%的患者瘤床回縮。值得注意的是，心臟和肺劑量極低，心臟平均劑量為2 cGy(0.2～75.0 cGy)，同側(cè)肺平均劑量為19 cGy(0.2～164.0 cGy)。
Mayo Clinic進(jìn)行的唯一使用筆形束掃描PT PBI的臨床試驗(yàn)中，對76例雌激素受體陽性、淋巴結(jié)陰性EBC患者進(jìn)行治療，采用2個治療野，進(jìn)行多野優(yōu)化，每次7.3 Gy(RBE)，治療3次。皮膚中位最大劑量限制為處方劑量的89%(1 cc);心臟和同側(cè)乳腺劑量較低，分別為接受處方劑量50%的同側(cè)乳腺的0%和28%。中位隨訪時間12個月時，無≥2級急性或晚期不良反應(yīng)，98%的患者報(bào)告的美容效果為“良好”或“優(yōu)秀”。
以上PT PBI的前瞻性研究表明，通過適當(dāng)?shù)膭┝糠桨负椭委熡?jì)劃方法，PT可成為EBC患者具有吸引力的治療選擇。PT的腫瘤控制良好，與PT PBI相關(guān)的毒性反應(yīng)很小。隨著多野治療計(jì)劃和劑量方案的使用，美容效果得到改善。雖然PT劑量學(xué)優(yōu)于其他外照射PBI方法，但隨著筆形束掃描PT使用的增加，劑量學(xué)可進(jìn)一步改善，其可提供均勻的劑量分布，并更有效地將非靶組織劑量降至最低。重要的是，PT PBI患者報(bào)告的QOL更好，90%的患者QOL得分≥7(評分范圍為0～10)，其中Mayo Clinic患者QOL為10，并且MDACC研究中患者對治療24個月的滿意度為 100%。
成本效益
接受乳腺內(nèi)淋巴結(jié)治療的左側(cè)腫瘤患者更容易因放療而出現(xiàn)晚期心臟毒性，因此可能從PT中獲得顯著臨床和成本效益，但PT PBI的成本效益被認(rèn)為是影響患者QOL和治療可及性的潛在不利因素。MDACC研究中心，患者自付費(fèi)用中位數(shù)為700美元(IQE: 100～1600美元)，5天療程的平均休假時間為5天(IQR: 2～5天)。8個PBI和WBRT方案的成本效益分析顯示，PT PBI(13,833美元)的醫(yī)療保險(xiǎn)報(bào)銷總額較低，與IMRT-WBI(19,599美元)或多腔近距離放療PBI(14,859美元)相比，及與其他4種方案的評估成本(6,771～13,149美元)相比。這些發(fā)現(xiàn)表明，將成本和對生計(jì)影響的考慮在內(nèi)，PT對患者生活的干擾最小。
結(jié)論
隨著質(zhì)子治療遞送技術(shù)的不斷進(jìn)步，進(jìn)一步改進(jìn)了治療方法，擴(kuò)大了質(zhì)子PBI的獲益范圍，其在EBC治療中的作用可能繼續(xù)擴(kuò)大。進(jìn)一步研究將闡明是否有一部分患者可從使用質(zhì)子治療PBI中獲益最大，例如腫瘤較大、乳腺體積有限和腫瘤位于內(nèi)側(cè)的患者。此外，其他特殊情況的患者，例如解剖結(jié)構(gòu)不利、結(jié)締組織紊亂和既往放療，也更應(yīng)該考慮使用質(zhì)子治療進(jìn)行PBI。
參考文獻(xiàn)：Choi J I, Fox J, Bakst R, et al. Proton Therapy for Partial Breast Irradiation: Rationale and Considerations[J]. Journal of Personalized Medicine, 2021, 11(4): 289.
