日前，國際離子治療聯(lián)合會(huì)(PTCOG)乳腺癌小組委員會(huì)發(fā)布共識聲明。評估了放射腫瘤學(xué)領(lǐng)域關(guān)于質(zhì)子治療乳腺癌的可用數(shù)據(jù)，提出了關(guān)于適應(yīng)證和技術(shù)的專家共識建議，并強(qiáng)調(diào)了正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)的成本效益分析和未來研究的關(guān)鍵領(lǐng)域。原文發(fā)表于紅皮雜志International Journal of Radiation Oncology Biology Physics上。本期為大家?guī)砣橄侔┵|(zhì)子治療的理論基礎(chǔ)：危及器官的劑量學(xué)優(yōu)勢。

材料和方法

本共識中的文章通過PubMed、MEDLINE和EMBASE搜索確定。作者對所有文章進(jìn)行了適用性篩選。文章需顯示詳細(xì)的方法、患者隊(duì)列和臨床終點(diǎn)。專家組建議基于文獻(xiàn)證據(jù)，適當(dāng)情況下，也會(huì)基于臨床經(jīng)驗(yàn)。專家組提出的各種建議經(jīng)過改進(jìn)，獲得專家盡可能高的一致性，最低為75%的專家組成員達(dá)成一致。

證據(jù)評級與局限性

推薦的證據(jù)水平分級(LE)和推薦級別根據(jù)牛津循證醫(yī)學(xué)研究中心證據(jù)級別工作組“牛津證據(jù)分級2016版”評分。證據(jù)級別的總結(jié)包括：1級，系統(tǒng)性回顧或meta分析;2級，具有顯著療效的隨機(jī)或觀察性研究;3級，非隨機(jī)對照隊(duì)列或隨訪研究;4級，病例系列、病例對照或歷史對照研究;5級，基于機(jī)制的推論。推薦等級總結(jié)包括以下內(nèi)容：A級，具有一致性的1級研究;B級，具有一致性的2級或3級研究或是1級研究外推的研究;C級，4級研究或從2級或3級研究外推的研究;D級，5級證據(jù)或任何級別的不一致或不確定研究。

專家組表明，無1級或2級證據(jù)支持對兒童或成人惡性腫瘤(包括乳腺癌)進(jìn)行質(zhì)子治療。所有的建議均基于3級、4級和5級證據(jù)。此外，隨著技術(shù)的進(jìn)步，如從準(zhǔn)直孔徑和補(bǔ)償器為基礎(chǔ)的劑量遞送方式到筆形束掃描技術(shù)的轉(zhuǎn)變，以及臨床經(jīng)驗(yàn)的增加，使質(zhì)子治療計(jì)劃和束流遞送技術(shù)發(fā)生快速變化。因此，臨床試驗(yàn)結(jié)果可能不能反映當(dāng)前的實(shí)踐。

理論基礎(chǔ)：危及器官的劑量學(xué)優(yōu)勢

心臟毒性

建議： 心臟劑量與主要冠狀動(dòng)脈事件(MCEs)之間存在線性關(guān)系，無確定的閾值，使低于這個(gè)閾值時(shí)不存在風(fēng)險(xiǎn)。因此，胸部放療應(yīng)采用保護(hù)心臟的技術(shù)。與常規(guī)放療相比，質(zhì)子治療降低了對心臟的劑量(LE 3, B級)。

一項(xiàng)重大研究報(bào)告心臟平均劑量與MCEs之間存在線性關(guān)系以來，心臟平均劑量一直是乳腺癌放療中使用的主要計(jì)劃參數(shù)。心臟平均劑量每增加1 Gy，MCEs的概率相對增加7.4%。這意味著到80歲時(shí)，每1 Gy MCEs的絕對增長率為0.3%至0.6%，這一變化由心臟危險(xiǎn)因素和放療時(shí)的年齡所影響。無確定的閾值，使得當(dāng)?shù)陀谶@個(gè)閾值時(shí)不存在風(fēng)險(xiǎn)。這些發(fā)現(xiàn)也被其他人證實(shí)。左心室和冠狀動(dòng)脈分段的劑量也與MCEs相關(guān)，心臟劑量、右心室收縮功能障礙和射血分?jǐn)?shù)保留的心衰發(fā)展之間的相關(guān)性也已被報(bào)道。心臟保護(hù)對于有基線心臟危險(xiǎn)因素的患者尤為重要。事實(shí)上，年齡的增長、高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥和吸煙史都增加了輻射劑量對心臟的絕對風(fēng)險(xiǎn)。盡管光子放療心臟保護(hù)技術(shù)(如深吸氣屏氣和調(diào)強(qiáng)放療[IMRT])取得了進(jìn)展，但使用包括蒽環(huán)類藥物和人表皮生長因子受體2(HER2)靶向治療在內(nèi)的全身心臟毒性藥物可能增加心臟暴露的風(fēng)險(xiǎn)。

想要更好地描述心臟劑量-體積參數(shù)、全身治療和不同心臟終點(diǎn)的宿主因素之間的關(guān)系，還需開展更多的工作。未來輻射相關(guān)心臟損傷早期標(biāo)志物的應(yīng)用可能有助于改善乳腺放療中晚期心臟毒性的預(yù)測和最終緩解。現(xiàn)有的文獻(xiàn)也支持對心臟各節(jié)段的劑量進(jìn)行限制以降低晚期放射相關(guān)心臟疾病發(fā)病率。與三維適形放療(3D-CRT)和IMRT相比，質(zhì)子治療降低了對心臟的劑量(表1和圖1)。

表1.質(zhì)子治療中區(qū)域淋巴結(jié)照射(RNI)的劑量學(xué)分析

放射性肺炎

與輻射引起的冠狀動(dòng)脈疾病類似，放射性肺炎的劑量-體積關(guān)系也已建立，在此情況下毒性風(fēng)險(xiǎn)的消失并無明確的閾值。在一項(xiàng)乳腺癌系統(tǒng)回顧和meta分析中，放射性肺炎的預(yù)測因素包括鎖骨上窩照射、較大年齡(55歲以上)、同側(cè)肺V20Gy>30%、同側(cè)肺平均劑量>15 Gy。對于有合并癥的患者，如間質(zhì)性肺疾病，增加了放療相關(guān)肺部并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，或?qū)τ谕瑫r(shí)接受與肺炎相關(guān)全身性藥物治療的患者，可能尤其會(huì)從肺部劑量保護(hù)中獲益。與3D-CRT和IMRT相比，質(zhì)子治療降低了早期和局部晚期乳腺癌對肺的照射劑量。

臨床肺炎是乳腺癌采用質(zhì)子與光子放療時(shí)很少會(huì)出現(xiàn)的并發(fā)癥。在一項(xiàng)前瞻性質(zhì)子治療試驗(yàn)中，69名乳腺或胸壁和區(qū)域淋巴結(jié)患者接受了質(zhì)子治療，研究的主要終點(diǎn)是放療后3個(gè)月內(nèi)3級放射性肺炎或任何4級毒性反應(yīng)的發(fā)生率。研究結(jié)果顯示無3級肺炎事件發(fā)生，1例患者發(fā)展為2級放射性肺炎，并接受了口服類固醇的成功治療。如下一節(jié)所述，質(zhì)子射程末端的線性傳遞能量(LET)的增強(qiáng)可導(dǎo)致質(zhì)子相對生物學(xué)效應(yīng)(RBE)的增強(qiáng)，在治療計(jì)劃中應(yīng)予以考慮。盡管迄今為止的臨床數(shù)據(jù)并沒有顯示出差異，但仍需大型前瞻性研究來可靠地比較不同模式下的肺炎發(fā)病率。

肺癌

接受乳腺癌放療的患者發(fā)生繼發(fā)性肺癌的風(fēng)險(xiǎn)也與肺部的劑量有關(guān)。Taylor等報(bào)道，肺部每增加1Gy平均劑量發(fā)生肺癌的概率增加11%。吸煙嚴(yán)重者的絕對風(fēng)險(xiǎn)則尤其明顯。Grantzau等報(bào)道，乳腺癌放療后5年或5年以上第二原發(fā)性肺癌發(fā)病率每Gy線性增加8.5%;有吸煙史的患者肺癌風(fēng)險(xiǎn)每Gy增加17.5%。因此，減少肺組織劑量對于當(dāng)前和既往吸煙者尤其重要。劑量體積直方圖顯示，質(zhì)子治療減少了肺組織低劑量和高劑量區(qū)體積，劑量建模研究表明，與現(xiàn)代光子放療技術(shù)相比，質(zhì)子治療后發(fā)生繼發(fā)性肺癌的風(fēng)險(xiǎn)更低。

肩臂功能

乳房和腋窩手術(shù)或放療可導(dǎo)致手臂和肩部運(yùn)動(dòng)障礙，而手術(shù)和放療聯(lián)合治療似乎具有最大的效果。質(zhì)子治療中，肱骨頭、肩胛骨和參與手臂和肩膀運(yùn)動(dòng)的肌肉的劑量均得到了降低。精心設(shè)計(jì)關(guān)于未來生活質(zhì)量的研究是必要的用來測試質(zhì)子治療是否可以改善接受腋窩和鎖骨上照射患者的手臂和肩膀功能。

對側(cè)乳腺癌

建議： 對側(cè)乳腺所有象限的平均劑量應(yīng)限制在1 Gy以下，尤其是年齡小于40歲的女性 (LE 4, C級)。

對側(cè)乳腺的劑量增加了患第二原發(fā)性對側(cè)乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，該風(fēng)險(xiǎn)與接受放療時(shí)的年齡成反比。例如，在婦女環(huán)境、癌癥和輻射流行病學(xué)研究中表明，40歲以下接受1 Gy以上平均劑量照射的女性患對側(cè)乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)比未接受照射的女性高2.5倍。

盡量減少對側(cè)乳腺接受照射是乳腺放療計(jì)劃的一個(gè)重要目標(biāo)，但在實(shí)施內(nèi)乳淋巴結(jié)(IMN)照射時(shí)，在治療位于內(nèi)側(cè)的原發(fā)腫瘤以及對側(cè)乳腺較大的女性時(shí)，尤其具有挑戰(zhàn)性(圖1)。除了劑量和年齡外，乳腺癌家族史和乳腺癌易感基因(如BRCA1、BRCA2、PALB2、CHEK2、p53和ATM)的致病生殖系改變也與對側(cè)第二原發(fā)乳腺癌和其他繼發(fā)性惡性腫瘤的終生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。質(zhì)子治療常規(guī)使用的束流分布可以做到對側(cè)乳腺幾乎完全不受任何劑量的照射。模型研究表明，與3DCRT和IMRT相比，質(zhì)子治療通過減少對側(cè)乳腺的照射劑量可降低對側(cè)第二原發(fā)性乳腺癌的終生風(fēng)險(xiǎn)。

其他繼發(fā)性惡性腫瘤

建議： 有遺傳突變的患者增加了對輻射誘發(fā)的繼發(fā)癌癥的敏感性，需要接受輔助放療，應(yīng)考慮接受質(zhì)子治療(LE 4, C級)。

在歷史試驗(yàn)中接受治療患者的匯總數(shù)據(jù)表明，使用當(dāng)時(shí)可用的技術(shù)進(jìn)行的乳腺癌放療與患軟組織肉瘤和食道癌的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。質(zhì)子治療減少了CTV外軟組織射野下的暴露，并且一項(xiàng)建模研究表明，與3D-CRT和IMRT相比，質(zhì)子治療乳腺癌后發(fā)生軟組織肉瘤的風(fēng)險(xiǎn)降低。此外，對2004年至2015年間首次診斷為9種腫瘤類型的接受3D-CRT、IMRT或質(zhì)子治療的患者數(shù)據(jù)庫進(jìn)行分析，在接受5年以上隨訪的乳腺癌患者中，與IMRT相比，質(zhì)子治療顯著降低了繼發(fā)性癌癥風(fēng)險(xiǎn) (校正后的優(yōu)勢比為0.62; 95%CI, 0.41～0.95; P=0.029)。p53、RB1和NF1的遺傳突變分別導(dǎo)致佛美尼綜合癥、遺傳性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤和I型神經(jīng)纖維瘤，增加了輻射誘發(fā)繼發(fā)癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)需要放療時(shí)，保護(hù)正常組織的好處在這些患者中可能特別明顯。

重要的是，由于靶區(qū)覆蓋范圍更廣，容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療計(jì)劃會(huì)增加對食管的劑量。因此，如下一節(jié)所述，謹(jǐn)慎的鎖骨上CTV勾畫和嚴(yán)格的食管劑量限制對于限制現(xiàn)代放療(包括質(zhì)子治療)引起的食管毒性和繼發(fā)性惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。