西班牙基隆薩洛德質子中心(Centro de Protonterapia Quironsalud)的研究人員回顧和提出了一些生物學和機械學方面的解決建議，以期能夠減輕質子治療的缺陷，用特定的方法來分配劑量的空間分布(微型束，minibeams)和時間分布(FLASH效應)，降低系統復雜性(旋轉治療)和成本(無旋轉機架方法)，使質子治療更可以造福更多的癌癥患者。前三期與大家分享了《生物學和機械學方法協同解決質子治療的缺陷：(一)：質子治療的優勢與缺陷分析》、《生物學和機械學方法協同解決質子治療的缺陷(二)：FLASH與微型束》、《生物學和機械學方法協同解決質子治療的缺陷(三)：FLASH與微型束的劑量學問題和時間因素》，本期為大家帶來機械學方法中的質子弧形治療(PAT)。原文發表在Frontiers in Oncology雜志。
機械學：弧形和無機架質子束的優勢和局限性
目前研究人員正在考慮采用質子弧形治療(Proton arc therapy, PAT)以減少計算的復雜性和不確定性，并優化高LET在組織中的沉積。但是質子機架比光子機架要笨重和昂貴得多，因此人們對評估固定束流線和旋轉患者以降低成本重新產生了興趣。這兩種方法，弧形治療和固定束流線，都有優點和缺陷，研究人員對此進行了評估。
質子弧形治療
在束流遞送過程中旋轉質子機架同光子容積旋轉調強放療(VMAT)技術非常相近，近20年有許多研究小組對此進行了詳盡研究。除了首項研究使用了旋轉模體以證明質子相對于電子有著更好的劑量分布特性，其他大部分研究僅限于進行患者體內或模體內的劑量學計算。這些研究都表明，質子弧形照射相對于光子來說在縱向方向上有更好的劑量分布。增加質子束流的入射角度將會提升最終的劑量分布，對于被動散射質子治療技術來講，這種方式能夠大為降低靶區外的劑量以次級中子的劑量。
然而上述研究均未詳細討論所提議解決辦法的可行性。治療計劃通常是用標準的臨床治療軟件進行的(通過簡單地選擇任意數量的束流)。并沒有考慮能量層轉換時間(ELST)的影響，即防止從單個控制點不同能量層同時進行能量傳遞。
賓夕法尼亞大學的一個研究組曾發表過一些使用被動散射(PS)束流進行質子弧形照射的可行性研究，但是隨著全球質子市場采用筆形束掃描(PBS)技術的趨勢，基于被動散射束流的PAT似乎已沒有新的發展空間。該研究組也對筆形束掃描PAT技術的可行性進行了研究，結果表明，只要有合適的射程選擇系統，單能和雙能質子弧形(即質子調強弧形治療, PMAT)技術能夠達到同2野或4野的調強質子治療(IMPT)計劃相同的靶區劑量覆蓋和危及器官保護。另外，此項研究的結果顯示，通過使用全弧形調強所帶來的改善是有限的，研究人員強調，當前的計劃設計系統可能并不能夠通過簡單的將IMPT計劃中任意多的射野角度疊加來產生更為優化的PAT治療計劃，PAT需要特殊的治療計劃優化算法。這些算法可能需要通過自主開發或是在已有系統上額外開發。
2016年，Beaumont Health(Royal Oak, MI)發表過如何實現PAT技術的解決方案，該方案命名為SPArc，即Spot-scanning Proton Arc Therapy。SPArc是基于一項專利算法，通過優化弧形控制點和每個角度的能量層數目來實現。該算法已經應用于Raystation計劃系統中，并用它進行了兩例患者計劃的測試，結果顯示，通過增加治療和計劃時間，該方法具備提高正常組織保護的潛力。增加的時間相對于靜態IMPT來說分別為2倍或10倍。該團隊發表了幾項研究，分析了SPArc在不同腫瘤部位可能的劑量學結果:前列腺、非小細胞肺癌、全腦照射、頭頸部和左側乳腺。其他研究團隊也對左側乳腺開展過相關研究。表1總結了這些研究中的相關數據。
表1. 已發表的比較SPArc與IMPT的劑量學研究分析
一般來說，僅僅基于治療計劃很難產生令人信服的比較兩種技術優劣的證據。支持一種技術優于另一種技術的物理學或生物學原理必須絕對清楚：換句話說，這些研究必須證明SPArc技術優于IMPT不僅僅局限在那些選擇的病例上，而且IMPT在使用不同的計劃目標、不同的射野選擇等方面之后仍不能夠達到與SPArc同樣的結果。而且，正如在質子治療中面臨的一個問題，計劃劑量分布的改善是否會自動帶來臨床治療效果的提升也是不清楚的。腫瘤控制率(TCP)和正常組織并發癥概率(NTCP)模型可用來證明這個問題，期待相關臨床試驗的開展。
迄今為止，Beaumont團隊發表的5項研究結果顯示，SPArc技術能夠減少靶區外的積分劑量，并且不會影響到整體的治療時間。其中只有1篇文章在NTCP方面，通過比較SPArc方案和臨床使用的IMPT方案清楚地證明了臨床相關性，表明SPArc對心臟照射劑量的降低使主要冠狀動脈事件的概率降低了23%。
PAT發展必須考慮的另一個因素是治療計劃的魯棒性。一般來說，PAT比IMPT的魯棒性更好，因為它將質子射程的不確定性分攤到了各個不同的角度上了。使用SPArc的劑量學研究似乎也支持這個觀點：對于已報道的五個部位的所有治療計劃，SPArc計劃相對于IMPT表現出了相同或更好的魯棒性，文章采取了MD安德森癌癥中心提出的計算方法，評估了相關危及器官均方根DVH的平均面積。
與PAT相關的另外一個有趣的效應是其放射生物學優化。通過增加治療射野角度可以減少高能質子束流在靶區遠端位置的劑量沉積，而這部分往往會有高LET效應，并且離重要器官較近。賓夕法尼亞大學的研究團隊最近表明，PMAT計劃有效地提高了靶區內的相對生物有效性(RBE)。這一發現已被體外研究所證實，其他作者在更簡單的PAT應用上也有所報道。然而PAT的放射生物學效應的臨床相關性尚未確定。
前面所述的PAT的潛在優勢，尤其是它的SPArc應用激發了相關原型系統的發展。美國馬里蘭大學2018年的一項專利發表了一種機架旋轉過程中遞送質子束流的方法，該方法并不改變其源頭出來的能量，而是使用了一種自動的能量調制裝置。2019年由Beaumont團隊在IBAProteus One質子治療系統上首次實現了SPArc計劃的執行，并將其命名為質子動態弧形治療(Proton Dynamic Arc Delivery, PDAD)。交付的計劃報告通過了所有質量保證測試(平整度、對稱度、等中心度)，系統能夠在4分鐘內執行一個220度弧形的臨床計劃。
在SPArc(或PAT的其他任何應用)實現臨床應用之前，還需進一步的工作。Beaumont團隊將機器的穩定性(束流關斷、連鎖等)以及臨床治療流程(發展DICOM標準、集成的TPS和腫瘤信息系統、QA項目)作為需要解決的主要問題。除此之外，還應改進治療計算的時間，因為目前的SPArc劑量計算算法(每個患者超過2小時)將阻礙其融入臨床工作流程。最近在SPArc劑量優化算法方面的發展已經報道了一些進展，比如將照射時間減少50%，而最近的一項研究發現了SPArc算法的幾個固有弱點，并提出了一種可將計劃時間減少10倍的替代方法。
總之，雖然PAT沒有其他先進技術(如FLASH或微型束)所具有的顛覆性光芒，但它確實可以對IMPT計劃的質量產生積極影響(更好的劑量適形性、增加的RBE和增強的魯棒性等)。然而，這種效應必須得到更多臨床研究的支持。如果能夠開發出快速準確的治療計劃算法，PAT可以改善質子治療的流程，類比如光子放療中的VMAT技術。雖然尚未詳細研究PAT與其他新技術(如FLASH或微型束)的集成，但已有人提出用弧形治療(以弧形穿透技術的形式)作為一種筆形束掃描質子束實現FLASH劑量率的中間解決方案。
接下來，小編將為大家帶來無旋轉機架方法解決質子治療缺陷的內容，敬請期待。
參考文獻：Mazal A, Vera Sanchez JA, Sanchez-Parcerisa D, et al. Biological and Mechanical Synergies to Deal With Proton Therapy Pitfalls: Minibeams, FLASH, Arcs, and Gantryless Rooms. Front Oncol. 2021;10:613669. Published 2021 Jan 21. doi:10.3389/fonc.2020.613669.
