日前，來自美國MD安德森癌癥中心的研究人員對其中心過去12年接受質子治療的頭頸部癌癥患者的總生存期、局部區域控制和無病生存期，以及急性和晚期相關毒性進行了研究，原文發表于International Journal of Particle Therapy雜志，下面將內容整理后與大家分享。
患者和方法
患者
研究納入NCT00991094和NCT01627093兩個前瞻性臨床研究的頭頸部癌癥患者，接受治療的HNC(包括涉及頭頸部的皮膚癌)患者采用三維被動散射PT(PSPT)和/或IMPT治療，被連續納入隊列研究。此篇分析中，排除了接受III期口咽隨機試驗(NCT01893307)治療的患者。根據不良事件通用術語標準(CTCAE 4.03)量表來評估治療相關的毒性終點。急性毒性定義為在質子治療開始和完成后90天內的反應，而晚期毒性定義為質子治療(PT)完成后大于90天的反應。
治療
治療包括系統性治療的整合、放射治療的劑量和分割、靶區勾畫，及PT系統的技術規范。模擬定位，患者在仰臥位接受非增強計算機斷層掃描(CT)模擬，并使用定制的后頭頸部和肩部模具或搖籃模具、長式全覆蓋熱塑性面罩和咬合器(帶或不帶定制的口腔支架)。在制定治療計劃之前，每位患者都接受了身體檢查，包括視情況而定的纖維內窺鏡檢查。
PT處方劑量相對生物學效應(RBE)值使用1.1。小體積疾病和晚期疾病通常使用66 Gy(RBE)/30～33次或70 Gy(RBE)/33～35次。術后使用60 Gy(RBE)/30次或63～66 Gy(RBE)/30～33次。對于IMPT計劃，使用綜合同步加量技術，其中將較低的日劑量選擇性遞送到有隱匿疾病風險的區域，通常處方劑量為54～63 Gy(RBE)，具體取決于估計的風險和處方分割數量。PSPT計劃通常采用順序縮小射野技術進行治療，每日劑量為2 Gy(RBE)，確保治療野大于2 cmx2 cm。再程放療情況下，根治性治療通常使用66 Gy(RBE)/33次，術后使用60 Gy(RBE)/30次，并且靶區體積通常限于大體病變或瘤床(無需再照射選擇性區域)。
治療前進行特定于計劃的質量保證(QA)，其中包括獨立劑量計算、射野測量、IMPT執行日志文件分析、補償器和準直孔徑QA，以及PSPT計劃的射野測量。正交二維千伏X射線圖像用于日常圖像引導?；颊咴谥委煹牡?周和第4周(或根據需要更頻繁)接受驗證CT模擬，以確定解剖學變化(例如，體重減輕或腫瘤消退)對質子治療劑量分布的影響。
統計學分析
描述性統計學用于總結患者人口統計學、腫瘤和治療特征以及毒性反應。隨訪時間采用逆Kaplan-Meier法計算。時間-事件終點的分布使用Kaplan-Meier方法估計總生存期(OS)、局部區域控制(LRC)和無病生存期(DFS)，從質子治療結束到對應的事件終點，組間生存差異采用log-rank檢驗。使用Stata 16.0進行統計分析。
結果
患者、腫瘤和治療特征
研究納入2006年2月至2018年6月期間接受治療的573例患者?；颊吆湍[瘤特征如表1所示。患者中位年齡為61歲((四分位距[interquartile range, IQR]，49～68)。最常見的組織學類型為鱗癌340例(59.3%)，腺樣囊性癌74例(12.9%)。174例口咽腫瘤中有161例(92.5%)p16陽性?？傮w而言，45.7%的患者(n=262)屬于T3/T4期或復發性疾病的治療，60.5%的患者(n=347)患有IV期疾病(AJCC, 第7版)。286例患者(49.9%)從不吸煙，34例(5.9%)患者目前吸煙，233例(40.7%)患者曾吸煙，而20例患者(3.5%)吸煙狀態不明。
表1. 整個研究的患者和腫瘤特征。
303例患者(52.9%)接受了根治性PT，211例(36.8%)患者接受術后PT，59例 (10.3%)接受PT再程放療(根治性或術后)。根治性、術后和再程放療組最常見的疾病部位為口咽部(51.2%; 155例)、眶周或鼻旁竇(40.3%; 85例)和口咽部(27.1%; 16例)。
67.5%(n=387)的患者僅接受IMPT，15.5%(n=89)僅接受三維PSPT，14.8%(n=85)接受IMPT和PSPT聯合治療，2.1%(n=12)接收PT與IMRT聯合治療。該組中的初始患者接受PSPT治療，2008年接受首例IMPT治療。中位PT總劑量為66 Gy(RBE)，中位分割劑量為2 Gy(RBE)。在系統性治療方面，244例患者(42.6%)接受同步治療，19例(3.3%)接受誘導治療，86例(15.0%)接受誘導和同步治療。誘導方案通常以鉑類和紫杉烷為基礎。同步治療方案通常為單一藥物，同步治療的患者(n=330)接受順鉑(195例; 59.1%)、卡鉑(76例; 23.0%)或西妥昔單抗(43例; 13.0%)治療。
生存與疾病控制
中位隨訪時間2.4年(IQR, 1.1～4.4)，88例患者(15.3%)死亡，其中50例(56.8%)死亡時患有活動性HNC。127例患者(22%)出現疾病復發，其中82例(64.6%)為局部區域，45例(35.4%)為遠處復發。整個研究預估的OS(95%CI)如圖1所示。整個研究2年和5年預估的OS、LRC和DFS率分別為87%和75%、87%和78%、74%和63%。
圖1. 頭頸癌質子治療后的總生存期和95%CI。
治療組預估OS、LRC和DFS如圖2所示。各治療組2年和5年的OS分別為91%和78%(根治性)、89%和77%(術后)和63%和52%(再程放療)。治療組第2年和第5年的LRC分別為91%和80%(根治性)、89%和82%(術后)和52%和48%(再程放療)。治療組2年和5年的DFS分別為80%和70%(根治性)、77%和62%(術后)及31%和28%(再程放療)。
毒性
最高的治療相關毒性(急性或晚期)等級，293例患者為3級(51.1%)，234例患者為2級(40.8%)，31例患者為1級(5.4%)。212例患者(37%)有381種急性3級獨特毒性。88例患者(15.4%)在PT期間放置或存在飼管，46例(52.3%)在末次隨訪時拔管，中位拔管時間為83天。觀察到的最常見的2+級急性毒性為放射性皮炎482例(84.1%)、粘膜炎314例(54.8%)和吞咽困難137例(23.9%)。無急性4級毒性。PT期間無急性5級事件。PT結束后90天內發生2例5級事件(0.3%)：1例接受再程放療同步化療的口咽癌患者死于感染性休克和多器官治療失敗，可能繼發于肺炎;另一例口腔癌患者術后PT，死于外傷。
150例患者(26.2%)共有190種晚期3級獨特毒性。觀察到的最常見的2+級晚期毒性為口干癥169例(29.5%)、放射性皮炎162例(28.3%)和味覺障礙100例(17.5%)。2例患者(0.3%)有3種晚期4級獨特毒性。
討論特毒性。均為眼部事件，包括角膜擦傷、視網膜病變和視神經病變。前兩者通過藥物和手術治療得到控制和改善，而后者腫瘤包裹視神經導致單眼視力喪失。無5級
盡管近一半的患者為局部晚期(T3/T4;262例;46%)或復發性原發性腫瘤患者，60%(349例;61%)接受系統性治療，但PT整體疾病控制、急性和晚期毒性結果良好。本研究為頭頸部癌癥患者質子治療的最大研究報告，但單機構研究存在其固有缺陷性。未來的研究應包括基線和縱向患者報告的結果、相關劑量因素(包括探索線性能量轉移[LET]和可變RBE建模的相關性)，開發特定于質子治療的劑量限制和臨床決策工具，例如健康組織并發癥概率模型，以及與每個特定部位最相關的毒性和功能的系列客觀測量(例如，體重減輕、吞咽功能和飼管放置)。另外，還需更長時間的隨訪(理想情況下，大于5年)以證實疾病控制和存活率，特別是晚期毒性。
結論
總而言之，根據我們最初十年頭頸部癌癥患者質子治療的經驗，本項前瞻性研究結果表明，在根治性、術后和再程放療多疾病部位研究中，質子治療具有良好的疾病控制和毒性結果，為進一步比較和未來研究提供了基準。(質子中國 編輯報道)
參考文獻：Gunn G B, Garden A S, Ye R, et al. Proton Therapy for Head and Neck Cancer: A 12-Year, Single-Institution Experience[J]. International Journal of Particle Therapy, 2021, 8(1): 108-118.
