骨髓吸出液顯示急性髓細胞性白血病。

根據發表在《自然癌癥》上的一項研究，由阿里·希拉蒂法德(Ali Shilatifard)博士，羅伯特·弗朗西斯·富希高特(Robert Francis Furchgott)教授兼生物化學和分子遺傳學教授帶領的西北醫學科學家團隊已確定了ASXL1突變與白血病發病機制有關的分子機制。

研究結果還表明，使用小分子抑制劑阻斷BAP1復合物(一種ASXL1為其編碼核心核蛋白的多蛋白復合物)可能是一種有希望的白血病靶向治療方法。

該研究的主要作者，生物化學和分子遺傳學助理教授陸望博士說：“這是首個可以使患有ASXL1突變的白血病患者受益的抑制劑。”

ASXL1是包括白血病在內的髓系惡性腫瘤中最常見的突變基因之一，并且與不良的臨床預后相關。該基因編碼一個1,084個氨基酸的核蛋白，該蛋白是BAP1復合物的核心組成部分。

但是，引起ASXL1突變進而改變BAP1活性并驅動這些疾病發展的分子機制仍在研究中。以前關于ASXL1突變在調節BAP1復雜功能中的作用的研究還不清楚。

通過開發新的抗體來識別具有癌癥特異性突變的ASXL1，研究人員證明了ASXL1中的突變實際上編碼功能獲得性蛋白。具體而言，突變的ASXL1蛋白形成與BAP1復合物結合，增強和穩定BAP1復合物的短肽，從而激活基因表達并最終促進白血病的發展。

基于這一發現，研究小組與由Northwestern細胞與發育生物學教授，研究副總裁Milan Mrksich博士領導的研究人員合作，對30,000多種小分子候選物進行了高通量篩選，并確定了一流的小分子抑制劑，能夠在體外和體內抑制BAP1的活性。

通過將抑制劑應用于ASXL1突變的異種移植模型，他們發現阻斷BAP1活性降低了由于ASXL1突變而上調的基因的表達，最終抑制了腫瘤的進展。

Shilatifard說，這些發現揭示了一種用于治療白血病和其他實體瘤的潛在治療方法。該團隊目前正在開發一種抑制性化合物，該化合物將被批準在臨床環境中進行測試。

“如果BAP1活性引起癌癥，而ASXL1突變是到達那里的機制，那么ASXL1突變會導致大量實體瘤和惡性腫瘤，這種抑制劑可能適用于所有這些癌癥，希拉蒂法德(Shilatifard)也是辛普森·奎里表觀遺傳學研究所所長。