1928年，亞歷山大·弗萊明偶然發(fā)現(xiàn)青霉素，改變了世界，一系列抗生素隨之誕生，但細菌能抵抗抗生素治療。在最近一項科學進展中，由加州大學舊金山分校生物工程與治療科學系主任兼教授詹姆斯·弗雷澤領導的團隊，開發(fā)出一種可恢復鏈陽菌素類抗生素療效的化合物。相關研究成果發(fā)表在《結構》雜志上，為設計新療法提供了有希望的先導。

“這一發(fā)現(xiàn)是對抗抗生素耐藥性領域邁出的激動人心的一步。”SSRL結構分子生物學部門主任艾娜·科恩表示，弗雷澤團隊利用同步加速器的強X射線，發(fā)現(xiàn)了先前隱藏的結合位點，為抑制降低抗生素療效的細菌酶提供了途徑，可能有助于恢復某些對耐藥性感染不再有效的抗生素的效力。

細菌通過產(chǎn)生弗吉尼亞霉素乙酰轉移酶D(VatD)等蛋白質來抵抗抗生素，如圖所示。VatD會修飾抗生素，阻止其與細菌結合。 (Pooja Asthana/加州大學舊金山分校)

抗生素通過破壞細菌生存必需的結構和功能來殺菌，但細菌進化出干擾這一過程的機制，一些細菌甚至能抵抗多種抗生素。鏈陽菌素是天然存在的抗生素，可克服多重耐藥革蘭氏陽性菌的耐藥機制，這些菌通常會導致血液或嚴重皮膚感染。鏈陽菌素與細菌核糖體結合，阻礙關鍵蛋白質合成。然而近年來，一些耐多藥革蘭氏陽性菌菌株進化出弗吉尼亞霉素乙酰轉移酶D(VatD)蛋白質，干擾鏈陽霉素與核糖體結合。弗雷澤團隊的目標是開發(fā)能阻斷VatD結合能力的藥物。

第一步是找到能與VatD結合的小分子片段，作為研發(fā)抑制VatD藥物的基礎。弗雷澤實驗室的博士后研究員、論文第一作者Pooja Asthana利用包含數(shù)百個小分子化學和結構信息的特殊庫，將每個候選分子浸泡在VatD晶體中，使其相互作用并有望結合。

同步加速器是能產(chǎn)生強光束的粒子加速器，研究人員利用其光束深入觀察物質，探索科學現(xiàn)象。為驗證結合是否成功，Asthana借助SSRL和ALS的X射線晶體學技術，該技術提供的高分辨率結構信息幫助她確定候選化合物是否與蛋白質靶位結合，超過30個片段成功結合。隨后，她在這些片段上添加其他化學基團，增強它們與VatD的結合。在創(chuàng)建并測試約70種化合物后，她發(fā)現(xiàn)一種具有中等活性的化合物，表明可進一步開發(fā)增強其性能。Asthana稱，找到目標化合物時既興奮又驚訝，多輪篩選優(yōu)化后看到滿足所有條件的化合物感到欣慰。

接下來，研究小組將嘗試微調(diào)化合物結構，通過添加或刪除分子團增強其抑制作用。弗雷澤表示，這項研究表明可利用SSRL快速生成抑制劑起點，增強鏈陽菌素類抗生素效力。隨著進一步開發(fā)，基于這些支架的抑制劑或許能讓鏈陽菌素類抗生素應用于臨床和農(nóng)業(yè)領域，目前抗生素耐藥性導致其在這些領域失效。

加州大學舊金山分校的這項研究獲美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)支持。ALS項目部分由美國國立衛(wèi)生研究院國家普通醫(yī)學科學研究所資助，SSRL結構分子生物學項目由美國能源部生物與環(huán)境研究辦公室和美國國立衛(wèi)生研究院國家普通醫(yī)學科學研究所資助。SSRL和ALS是美國能源部科學辦公室的用戶設施。