圖為: 顯微瞄準鏡下的癌細胞，來源：iStock, wildpixel

2023年的最后一筆重大并購交易——BMS以41億美元收購RayzeBio——集中在放射性藥物的開發上，這是有充分理由的。盡管免疫療法等靶向癌癥治療方法已經起步，但專家表示，這些方法并非對所有患者都有效，在某些情況下還會導致嚴重的毒性反應。放射性藥物作為一種靶向療法，將放射同位素傳遞到癌細胞中，可能解決這些挑戰問題。

弗雷德·哈金森癌癥中心的分子成像和治療主任Delphine Chen告訴BioSpace:“一次又一次的試驗表明了放射性藥物的好處，這推動了該領域的受關注程度。即使在接受過多次既往治療的患者身上，我們也看到了良好的反應，這是我們在其他療法中沒有看到的。”

與傳統的體外放射治療不同，放射藥物治療使用特定的載體將放射性同位素靶向癌細胞，如攜帶放射性同位素的單克隆抗體。這些同位素釋放出放射性β粒子或高濃度的α粒子，對癌細胞的DNA造成不可逆的損傷。

投資加速

放射性藥物的發展已歷經一個世紀，自20世紀40年代，放射性碘被用于治療甲狀腺癌。

拜耳公司高級副總裁兼腫瘤學研究和早期開發全球負責人Dominik Ruettinger告訴BioSpace：“這并不是一個全新的領域，但在早些時候，它并不太奏效。主要是影響腎臟和骨髓的副作用阻止了這些超早期的項目。”

盡管放射性藥物仍被用于治療甲狀腺癌，但它在其他適應癥上并未受到青睞，部分原因是復雜的治療方案。但在過去20年里，這種情況開始發生變化。21世紀初，美國食品和藥物管理局(FDA)批準了兩種發射β粒子的放射性藥物療法，即Zevalin (Ibritumomab) 和 Bexxar (tositumomab)，用于治療一些患有非霍奇金淋巴瘤(一種血液癌癥)的患者。

隨之而來的是投資的增加。2014年，拜耳以29億美元收購了專注于開發α粒子放射性藥物的挪威生物技術公司Algeta。2018年，諾華斥資60億美元收購了兩家放射性藥物公司：Endocyte和Advanced Accelerator applications S.A.。諾華的Pluvicto于2022年獲批用于治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌，Lutathera于2018年獲批用于治療胃腸胰腺神經內分泌腫瘤。

Pluvicto作為首個晚期前列腺癌靶向放射配體療法，在取得III期的積極數據后，成功獲得FDA批準。試驗數據顯示，與復發前列腺癌患者的標準護理相比，該藥物將總生存期延長了四個月。首席執行官Vas Narasimhan在2023年10月的投資人匯報會上表示，Pluvicto已獲得超過7億美元的收入，諾華預計它將成為價值數十億美元的藥物。

此外，2021年6月，拜耳同意收購Noria Therapeutics 和 PSMA Therapeutics。通過這筆交易，這家德國跨國公司獲得了一種差異化的α放射性核素研究化合物的專有權，該化合物基于Ac-225和一種靶向前列腺特異性膜抗原(PSMA)的小分子。最近，禮來公司進入了這一領域，去年10月以14億美元收購了Point Biopharma及其PSMA靶向治療藥物Lu-PNT2002。Point和合作伙伴Lantheus Holdings在12月公布了一項III期試驗的topline數據，顯示該藥物與對照組相比具有3.5個月的無進展生存期優勢。

靶向優勢

在過去幾十年，開發的無數靶向癌癥療法中，97%都失敗了。研究表明，一個原因是臨床研究選擇的藥物靶向途徑錯誤。Ruettinger說，放射性藥物的作用獨立于信號通路。

他告訴BioSpace ：“無論癌癥的突變狀態如何，放射藥物治療都能起作用，也不管病人以前可能接受過的療法。”這就是人們如此興奮的原因。

RayzeBio總裁兼首席執行官Ken Song在一封電子郵件中告訴BioSpace：“盡管臨床數據看起來很有希望，但放射性藥物和其他療法之間沒有直接的比較。放射性藥物療法迄今為止表現出的療效和安全性水平，凸顯了它作為一種有效治療多種癌癥類型患者的療法的潛力。” 由于放射性藥物已顯示出對兩種不同癌癥類型——前列腺癌和神經內分泌腫瘤——的益處，他希望它們也能對許多其他類型的癌癥起作用。

尋求“不可逆轉的損害”

目前市場上的大多數放射性藥物，包括諾華的Pluvicto和Lutathera，都使用一種稱為Lu-177的β粒子放射性同位素，這種同位素通常會造成單鏈DNA斷裂。這些輻射傳播距離很長，在三天的時間里，病人及其排泄物會釋放出輻射，對接觸他們的人構成危險。

然而，RayzeBio與其他幾家公司(包括Perspective Therapeutics和ArtBio)正在開發的治療實體腫瘤的α粒子放射性藥物則不需要患者隔離。與發射β粒子的同位素不同，α粒子同位素不會長距離傳播，因此不需要隔離。此外，它們提供的輻射劑量比β粒子更集中，并產生雙鏈DNA斷裂。

Ruettinger指出：“由于DNA雙鏈斷裂，損傷幾乎是不可逆的，目前還沒有癌細胞修復這種損傷的已知機制，這使得它如此引人注目。”

克服障礙

盡管取得了所有這些進展，擴大放射療法規模的兩個最大挑戰一直是生產和供應。Ruettinger說，由于放射性同位素的半衰期短，放射性藥物需要在生產后10天內交付給患者，從物流角度來看，這使藥物的分銷成為一個巨大的挑戰。他說，另一個問題是同位素的供應。

據報道，2023年4月，Pluvicto在需求上升的情況下出現了供應短缺。在FDA于2023年批準該藥物在新澤西州米爾本的諾華RLT工廠進行商業化生產后，該公司隨后解決了短缺問題。

Ruettinger指出，這種藥物是小批量生產的，必須在五天內給患者服用，因此幾乎不可能儲存。公司發言人在一封電子郵件中告訴BioSpace，諾華的目標是在2024年及以后達到25萬劑的生產能力。

Fred Hutch的Chen說，她相信這些挑戰將隨著時間的推移而得到解決。“我相信放射性藥物療法將在未來幾年大有作為。“