正電子是電子的反物質,是人類科學史上發現的第一個反物質。反物質經常出現在科幻作品中,但它卻不完全是科幻的,而是真實存在且有科學依據的。在中國科學院高能物理研究所(以下簡稱“高能所”)的正負電子對撞機里每天上演著物質與反物質大戰——正負電子對撞。在高能所,關于正電子的研究與應用遠遠不止有對撞機,還有更多關于它的科學研究。正電子湮沒譜學和正電子發射斷層成像技術(PET)就是基于正電子在高能所扎根發芽,并不斷茁壯成長的兩個專門的學科。
除帶正電荷外,正電子其他性質與我們熟知的電子一模一樣。世界上第一個在實驗中捕獲到正電子的是我國核物理研究和加速器建造事業的開拓者,原子核物理、中子物理、加速器和宇宙線研究的先驅和奠基人——趙忠堯。1929 年,趙先生在美國加州理工學院攻讀博士學位。他發現當γ射線穿過鉛的時候,存在著“反常吸收”,并伴隨輻射能量大小約為0.5 MeV的“特殊輻射”,這一能量大小正好是電子的靜質量。1932 年,趙先生的同學安德森(C.D. Anderson)受此啟發而在宇宙線的云霧室照片上首次觀察到了正電子的軌跡。趙先生的工作對正電子的發現起到了重要的作用。1973 年高能所在原子能研究所一部的基礎上成立,趙忠堯先生擔任副所長并主管實驗物理部的工作。從此,基于正電子的研究便與高能所結下不解之緣。
作為電子的反物質,正電子的發現為科學研究打開了一扇全新的大門,對物理學、化學、材料科學、生命科學等領域產生了重大影響。在高能物理領域,正電子是發現新物質,探索和發現宇宙起源以及基本粒子特性的重要手段;在譜學研究領域,正電子在研究分子篩、催化分離、微觀缺陷等方面有獨特的作用;在生命科學領域,PET 是無數腫瘤或疑似腫瘤患者的福音,是醫學影像領域一顆明珠。
正電子為什么能發揮這么大的作用呢?科學上,正物質與反物質水火不容,一旦偶遇,便你死我亡,同歸于盡?;蛘哒f,兩者相遇會立即消失。也正因為如此,反物質才很難被發現。
那么消失的物質會留下什么嗎?根據愛因斯坦的質-能方程,物質消失,會轉換成能量,且是巨大能量,因為兩者的轉換系數是光速的平方。這個現象在物理學上叫做湮沒。正負電子相遇,發生湮沒,同時產生出方向相反能量為511 keV 的一對高能γ光子。科學家們正是通過對湮沒光子的各種信息進行追蹤和研究,從而去探秘正電子與電子及其所攜帶的信息的。
正電子譜學技術是基于正負電子湮沒原理發展起來的研究和探討物質微觀結構和組成的特色核譜學技術之一,而PET則是基于正電子位置探測技術發展起來的最典型的核成像技術。在我國的大地上,這兩種非常重要的核科學技術方法就是從高能所出生、發展、壯大,并在全國范圍內發展起來的。
二、正電子譜學技術
正電子譜學可研究固體電子結構和材料缺陷,能夠識別缺陷類型和測量缺陷濃度等信息,是物質微觀結構研究的有力工具。高能所是我國最早建立正電子湮沒譜儀和譜學方法的研究單位。上世紀七十年代末,高能所老一輩科學家緊跟國際核分析技術及正電子湮沒譜學技術的發展,建成了我國第一臺正電子湮沒壽命譜儀,基于這臺譜儀建設研究平臺,開展特色研究。同時,也為高能所和國內包括清華大學、中國科技大學、武漢大學、蘭州大學等在內的許多單位培養了諸多青年學者,這些青年學者后來部分成長為本領域及所在單位學術研究帶頭人。1979 年4 月,在中國科學院的主持下,由上海原子核所承辦召開“文革”后的首次“核電子學與核探測器”學術會議,高能所向會議投稿發表了2篇與正電子湮沒壽命譜儀相關的論文。同年,高能所正電子譜學研究專家代表國內本領域學者首次參加了在日本召開的第5 屆國際正電子湮沒會議,并提交研究論文。1981 年,高能所主辦,在蘇州召開了第一屆全國正電子湮沒學術會議,趙忠堯先生也出席了本次會議。1986 年,高能所核技術應用研究部于9 月19 日至21 日舉辦推廣氟化鋇(BaF2)正電子壽命譜儀技術示范講習班,來自全國17 個單位共30位代表參加此次講習班。
隨著慢正電子束流技術的發展,1996 年中國科學院高能物理研究所聯合清華大學、北京航空航天大學、中國原子能科學研究院開始共建北京慢正電子束流裝置。裝置于1998 年統調成功,2001 年購置22Na 放射源到位后即開始正式運行。同時依托在加速器科學與技術方面的優勢,1999 年高能所第一次在國內舉辦慢正電子束流技術發展與應用研討會,邀請包括清華大學、中國科技大學、北京航空航天大學、武漢大學、中國原子能科學研究院、中科院蘭州化學物理所,以及高能所自由電子激光裝置和北京正負電子對撞機試驗束等單位及設施相關專家參會研討,醞釀建設我國第一臺基于電子直線加速器(LINAC)的慢正電子強束流裝置。在國家自然科學基金委員會、中國科學院、北京正負電子對撞機國家實驗室等大力支持下,2003 年基于北京正負電子對撞機的慢正電子強束流裝置的各項調試全部完成?;诼娮訌娛餮b置,2007 年又完成了慢正電子湮沒壽命譜測量裝置的研制,其中的微束團化裝置由反射式斬波器、三電極預聚束器、主聚束器三部分組成;2012 年研制成功基于北京慢正電子強束流的Ps-TOF 譜儀,其核心探測系統采用新的閃爍體幾何構型和四探頭探測系統,并采用增加輔助反射面的方法提高了光收集效率。在財政部中央級科學事業單位修繕購置專項基金資助下,2013 年起開展基于Ne 慢化體的慢正電子束流材料表征系統建設,基于慢正電子束流的多種正電子譜學測量方法相繼建成,并面向國內外用戶開放運行。
在慢正電子束流裝置建設的同時,基于慢正電子束流的正電子測量方法學也一直在不斷完善。2003 至2006 年,高能所開展了高時間分辨率、高穩定性正電子湮沒壽命譜儀的研制改進,以及正電子湮沒符合多普勒展寬(CDB)系統、正電子湮沒壽命-動量關聯(AMOC)譜儀等基于二重和三重符合測量技術的新型譜儀的建設,特別是在國內首次自主設計加工制造了二維多道所需電子學板卡。
高能所正電子研究平臺(圖1)特別是慢正電子束流技術的發展和新型多參數符合測量技術的實現,為新型功能材料和功能薄膜材料微觀結構及其微環境的表征提供了一種特色研究方法。2013 年以來,在正電子研究平臺上進行相關研究的國內外科研單位總計達到70 多家,國內用戶包括中科院兄弟研究所、綜合性大學等,國外用戶主要有德國、日本、芬蘭、新加坡、羅馬尼亞的科研單位。國內外用戶利用高能所正電子研究平臺開展的工作發表在包括Science,Energy Environ. Sci., J. Am. Chem.Soc.,Phys. Rev. Lett.等多個學科的頂級期刊上。
圖1 高性能正電子多參數實驗平臺
三、正電子發射斷層成像技術
人體的基本單元是細胞,細胞不斷代謝才能維持生命,也即新陳代謝。而病變細胞的代謝水平跟正常細胞不一樣,它的代謝更旺盛。PET就是一種科學家發明出來的,對新陳代謝極其靈敏的分子影像技術,是通過對人體新陳代謝的觀察來檢測疾病和生命體功能特性的成像技術。
PET 根據正負電子湮沒產生背對背的γ光子的特性,采用示蹤的方法,將微量、短壽命的正電子示蹤劑注射到生物體內,示蹤劑進入生物體參與正常的新陳代謝,并在代謝旺盛的細胞和組織處富集,正電子與周圍組織中的電子發生湮沒,產生γ光子對,通過測量人體內的γ射線,經計算機進行三維重建,從而獲得反映活體狀態下細胞和組織在分子水平下發生變化的三維斷層影像。
由于任何疾病的發生在本質上主要是新陳代謝的變化,因此PET在腫瘤、心血管疾病、神經系統疾病等重大疾病的早期診斷、療效評估、病理研究等方面具有極大的應用價值。今天,PET已經得到臨床醫生和生命科學工作者的廣泛認可,不僅是臨床PET,應用于動物研究的動物PET也成為了生物醫學研究者的重要手段,推動著生命科學研究不斷向前。
1. PET 技術在我國的誕生
我國的PET 技術誕生于高能所。1983 年6 月,高能所趙永界教授領導的研究組最早在國內開始PET 的研發工作,這比國際上Brownell 和Aronow發明第一臺臨床用的正電子成像設備晚了整整三十年。但高能所人并不氣餒,而是一步一個腳印,扎扎實實做研究,終于在1986 年6 月,研制成功國內第一臺PET 樣機,如圖2 所示。受制于當時的技術和經濟條件,這臺樣機采用二分法加半旋轉的探頭組合運動方式,以少量的探測器、簡單的一維運動得到了間距均勻且足夠小的多條平行投影線。該樣機的空間分辨率為10 mm,獲得了猴腦成像結果,是我國PET研究的起點。
圖2 我國研制的第一臺PET實驗樣機
1992 年9 月又研制成功中國第一臺供臨床應用的PET-B01,如圖3 所示。該機為雙環三層結構,系統的空間分辨率為6 mm,符合時間分辨率為6ns,可進行人體頭部和全身的斷層掃描成像。研制成功后,交付北京中日友好醫院臨床使用,在神經系統、心血管系統、特別是癌癥的臨床診斷中,做了大量的工作。但PET-B01 的軸向長度太短,也限制了其實用性。
圖3 雙環三層PET的外形照片和人腦成像結果圖
1996 年四環七層全身PET 研制成功,如圖4 所示,該系統空間分辨為6.0mm。經過北京阜外醫院和北京醫科大學第一醫院大量的臨床應用,肯定了該機的性能,認為它的圖像質量可滿足臨床診斷檢測的要求,達到了國際上90 年代水平,真正具備了臨床實用價值。該機于1997 年8 月通過了國家醫藥管理總局的產品鑒定,被批準正式用于臨床,標志著中國的PET技術邁向了一個新的臺階。
圖4 四環七層PET照片和心肌成像結果圖
1997 年高能所與中美合資的北京太平洋優聯技術創業有限公司合作,開發了新一代24 環的PET產品,可以滿足更高的臨床要求。1998 年2 月12日,雙方合資組建北京優聯思特技術有限責任公司,致力于包括PET 在內的高新技術的研究開發,把更好的產品推向市場,但是受限于我國當時的外部環境等因素,并沒有真正推動市場發展。
高能所早期PET技術的研究,得到了大批醫療工作者的支持,從第一臺PET 研發開始,就與中日友好醫院、北京醫科大學第一醫院、北京阜外醫院和航天中心醫院等密切合作,開展醫學研究。這不僅帶動了核探測技術、電子學技術和斷層成像技術等PET相關技術在高能所乃至我國的發展,也帶動了我國正電子核素示蹤劑的研究發展,同時為我國核醫學事業的起步發展提供了有利的條件。
2. PET 技術在高能所的新發展
2000 年前后,高能所在慢正電子束流技術方面的發展如火如荼,已經深入理解和掌握了正電子及其與電子發生湮滅產生光子的各種性質和探測方法,基于正負電子湮沒而發展起來的成像技術PET,此時也在高能所又重新發展起來了。如果說早期的PET成像注重“看得見”,新技術有了更高的追求目標“看得清”、“看得準”、“能定量”、“可動態”……
2003 年,高能所研發團隊解決了像素型射線探測器全鏈條共性關鍵技術,開發了高空間和時間分辨探測器及配套電子學和軟件系統,2005 年研制成功我國第一臺具有自主知識產權的高分辨率小動物PET掃描儀Eplus-166,如圖5 所示。
圖5 第一臺高分性能小動物PET掃描儀Eplus-166 及其大鼠代謝成像結果
該設備的系統空間分辨率優于2.0 mm,可用于嚙齒類動物或小型靈長類動物的成像實驗。該設備研制成功后,以其出色的技術和性能指標順利通過了中國科學院綜合計劃局組織的驗收,以王世真院士為組長的專家組一致認為:
“該設備的空間和時間分辨率、靈敏度、穩定性等關鍵技術指標達到了國際同類設備的先進水平。尤其是,采用特殊光導技術的探測器處于國際領先水平……”
“該項目研制成功了我國第一臺高分辨率小型正電子發射斷層掃描儀,全面完成或超過了合同書規定的各項指標要求,……,希望給予后續支持,使之發展成為我國核醫學、分子影像學的重要研究平臺”。
自2006 年3 月開始,基于該小動物PET系統的分子影像研究平臺對外開放運行,截至2022 年10月發稿之前,設備一直穩定運行,仍在為用戶服務。目前,已經成為國內具有廣泛影響力的分子影像開放研究平臺,先后與多家醫院和研究機構合作,取得了卓有成效的研究成果,充分發揮了該平臺的重要作用,用戶分布如圖6所示。
圖6 分子影像平臺在國內的用戶分布
今天,醫學影像技術種類多,各有優點,但也都存在局限。例如:PET成像時病變組織示蹤劑濃聚多,成像清晰,但一般正常組織示蹤劑結合少,顯影就比較差,這對病變組織的定位有很大的困難;CT可以看到組織清晰的結構圖像,但看不到代謝功能信息。因此,將多種模態的成像技術進行互補與融合,發揮不同模態技術的優勢,將能實現1+1>2 的效果。
2008 年,高能所與清華大學、新奧博為公司合作,研制成功核素與熒光雙模小動物成像系統,實現了PET與熒光的融合成像,突破單一模態成像的局限。
2010 年,高能所突破PET 與CT 融合成像技術研究,研制成功我國第一臺高分辨小型PET/CT 掃描儀,實現功能與結構的融合成像,使得PET 的功能圖像能夠精確的定位于CT的結構像上。該設備交付中國科學院昆明動物研究所,進行生物醫學研究,取得了一系列研究成果。
2015 年,高能所與中科院生物物理所合作,研制成功國內首臺專門用于大型靈長類動物成像的高分辨率PET 系統,如圖7 所示?;谠撛O備開展了大量靈長類腦成像研究,并建立了專門的獼猴腦成像數據處理分析平臺,助力腦科學研究。典型的獼猴腦成像結果如圖8 所示。此外,由于該設備的空間分辨達到了國際嚙齒類動物PET水平,因此可進行裸鼠、小鼠和大鼠成像實驗,典型成像結果如圖9所示。
圖7 第一臺靈長類動物PET
圖8 獼猴腦18F-FDG的PET成像結果
圖9 靈長類動物PET應用于裸鼠和大鼠的成像結果
2022 年,高能所突破長軸、全視野成像技術,研制成功用于動物的全視野PET成像系統,實現了亞秒級、秒級動物全身動態成像。在此基礎上,結合能譜CT成像技術,研制長軸全視野PET/CT融合成像系統,聚焦高靈敏度、高成像質量的動物全身動態成像技術研究。目前全視野PET/CT樣機進展順利,如圖10所示。
圖10 全視野PET/CT樣機
在動物PET系統研發的過程中,高能所在高性能位置靈敏型探測器技術、專用快電子學技術、高精度數據校正技術、快速圖像重建技術、系統集成及性能檢測技術等方面取得了重要進展,并開啟臨床應用PET的研發工作。
2009 年,研制成功國內首臺自主知識產權的乳腺專用PET,如圖11 所示。圖像分辨達到1.38 mm,對乳腺癌早期微小病灶的檢測能力大幅提高,臨床成像結果如所示圖12。項目通過科技部驗收,各項性能達到國際先進水平。同年,高能所與杭州高能醫療設備有限公司合作進行乳腺PET 的產業化工作。2013 年,乳腺PET 完成了在醫院的臨床試驗。2015 年,乳腺PET獲得國家食品藥品監督管理總局(CFDA)頒發的國家三類《醫療器械注冊證》,獲準進入市場銷售及臨床應用,成為國際上首批、國內唯一進入市場的乳腺專用核醫學成像設備。
圖11 第一臺乳腺專用PET掃描儀PEMi
圖12 乳腺PET與其他影像的臨床實驗結果對比
乳腺PET 的創新成果填補了國內該項技術的空白,先后榮獲第十七屆“工博會”創新獎和第十七屆“高交會”優秀產品獎。乳腺PET 設備的應用推動國內乳腺癌早期診療技術的發展,減輕患者經濟負擔,減少國家醫療成本投入。
2012 年,研制成功人體PET成像系統。該系統采用了具有自主知識產權的小像素、大陣列探測器技術;低噪聲、多通道、時空轉換判選的高速電子學技術;基于點擴展的圖像重建技術等,空間分辨率達到3.5 mm,提升了國家高端醫學影像設備研制水平,并積極與企業合作,進行成果轉移轉化。同時,研制了一套可用于身體局部成像的高分辨雙核素多功能乳腺成像系統樣機,采用多模式復用的探測系統,可同機實現正電子、單光子成像,擴大設備的臨床應用范圍,顯著提高設備的利用效率。
在系統的研發過程中,研究團隊也攻克了大量PET 前沿技術,具體包括:飛行時間技術,即TOFPET,可以大大提高圖像清晰度;基于深度效應的PET(DOI-PET)技術,可以精確定位光子在探測器中的深度,從而精準定位病變組織;連續晶體探測技術,不僅可以精確定位深度,且大大提高捕獲光子的效率,從而提高系統靈敏度,降低示蹤劑注射劑量,減少輻射;插入件PET技術,可以將PET探測器置于已有的MR系統,同時獲取病人的PET-MR圖像等等。研制了一系列核心部件,包括:基于分立器件讀出方案、基于ASIC 讀出方案的TOF-PET探測器,符合時間分辨率分別達到400 ps、200 ps 水平;基于連續晶體方案的DOI-PET探測器,XY平面分辨率、響應深度分辨率分別達到<1 mm 和<2mm水平;系列化的PET電子學核心板卡,如基于分立器件的32 通道、64 通道以及128 通道高密度波形采樣與數據獲取系統、高速符合處理系統、高精度時鐘觸發系統,以及基于ASIC芯片高集成度、低噪聲PET讀出電子學系統。
3. PET 技術推動了核成像技術在高能所的全面發展
PET 技術的發展推動了團隊在射線探測成像技術和設備研制能力上的提升。自2006 年起,高能所開始部署面向不同應用領域的輻射探測成像技術研究,包括γ探測、中子探測、繆子探測、X射線探測等,根據不同成像技術的特點,結合應用需求,開展融合成像技術研究,取得了一個又一個重要的成果,推動了核成像技術在高能所的全面發展。
首先,在公共安全領域突破了編碼孔徑成像和遠距離輻射探測成像的技術瓶頸,解決了高輻射本底降噪、不完全投影干擾、高集成度信號讀出等關鍵技術難題,掌握了近場孔徑編碼成像、時間編碼成像、康普頓散射成像等技術,研制了一系列伽瑪成像、中子成像、X射線散射成像裝備,研究成果在核工業、核電、環保、安保、科研等領域得到良好應用。“新一代核輻射成像探測技術研究及應用”獲2016 年度北京市科學技術獎二等獎;“燃料棒富集度高速無源檢測系統研發”獲中國核能行業協會科技進步二等獎。
其次,在醫療衛生領域開展動物研究用、臨床診斷用放射醫學及核醫學影像技術研究和設備研制。開展了具有能量分辨的像素型X射線光子計數探測技術研究和配套電子學系統開發,提高用于動物研究及臨床應用CT影像系統的成像質量和信噪比,降低受體輻射劑量。開展了高空間分辨SPECT探測技術研究。研制了動物能譜顯微CT及動物PET/CT、SPECT/CT、乳腺專用CT 等,并開展分子探針藥物及影像數據分析等研究。“小動物活體能譜顯微CT 系統研制”獲中國體視學學會科學技術一等獎。
此外,在工業制造領域,針對大尺寸板狀物高分辨三維成像的難題,提出了超高放大比等角圓錐擺掃描模式,實現了300 mm×300 mm區域的亞微米分辨成像。研制了系列化、全尺度、高分辨無損檢測CT 設備,應用于航空航天、核工業、船舶、兵器、鐵路、橋梁、建筑物、考古研究等行業和科研領域。“化石X射線成像裝置研制及應用”獲北京市科學技術三等獎。
四、技術發展推動學科建設
自高能所建所以來,正電子譜學研究方向培養和聯合培養的博士研究生共計30 余名,碩士研究生70 余名。PET 技術研究方向培養和聯合培養的博士研究生共計40 余名,碩士研究生50 余名,博士后11 名。團隊優秀講師在中國科學院大學開設《輻射成像原理與技術》課程,講授專業知識。人才的培養不僅推動了中國科學院大學核科學與技術學院的建設,而且每年為國內知名企業、事業單位輸送大量優秀人才,讓技術源遠流長、發揚光大。
在學科建設方面,基于正電子技術又發展了繆子成像、中子成像、復雜本底環境下輻射熱點及分布的遠距離成像,全方向射線源定位成像等。開展射線成像基礎研究、關鍵技術研發和系統集成,建立了核技術應用研究中心,研究領域重點部署在“射線醫學成像”和“精密檢測&安全檢查”,致力于開發性能先進、具有市場競爭力的國產化設備,為推動中國核醫學乃至核成像方面的發展貢獻力量。
在正電子應用技術研究中,高能所還十分重視知識產權的申請與保護,截止2021 年底,共授權發明專利116 項,實用新型專利29 項,外觀設計專利3項,登記軟件著作權31 項。研究團隊也先后獲得北京市科學技術一等獎2 項,二等獎1 項,三等獎3 項,江蘇省科學技術二等獎1項。
技術的積累和研究,為學術機構的建立提供了技術支撐。高能所申報了“北京市射線成像技術與裝備工程技術研究中心”,并獲得北京市科委首批認定;推動在中國科學院設立國家原子能機構核技術(核探測與核成像)研發中心,是科學院內首家,國內十家研發中心之一;組織建立了高能所濟南研究部(濟南中科核技術研究院,如圖13),它是高能所科研成果的工程化開發和產業化推進基地,被列入“科創中國”核技術創新基地、山東省新型研發機構、山東省博士后創新實踐基地、濟南起步區建設重點工程。今天,矗立在濟南研究部6 號醫學影像實驗大廳門口的趙忠堯先生的塑像(圖14)恢弘大氣、催人奮進,他將在這里繼續見證正電子技術的不斷發展。
圖13 濟南中科核技術研究院
圖14 矗立在6 號廳門口的趙忠堯先生塑像
五、結束語
多年以來,高能所在正電子領域的研究一直保持著世界先進水平,一代又一代高能人在正電子湮沒譜學和PET技術領域,創下了一個又一個“第一”的成績。第一臺正電子湮沒壽命譜儀,第一篇正電子湮沒相關論文、第一屆全國正電子湮沒會議、第一位正電子譜學博士后、第一臺基于電子直線加速器的慢正電子強束流系統、第一臺高性能符合多普勒展寬(CDB)系統、第一臺高性能正電子湮沒壽命-動量關聯(AMOC)譜儀、第一批趙忠堯正電子青年科學家獎、第一位中國物理學會吳有訓獎、第一臺用于動物實驗的PET樣機、第一臺供臨床應用的PET、第一臺高分辨動物PET、第一臺乳腺專用PET、第一臺核素與熒光雙模小動物成像系統、第一臺動物PET/CT、第一臺靈長類動物PET、第一臺雙核素多功能乳腺PET……還有更多“第一”正在被創造,更多的人才和技術在這里誕生。