核藥是目前全球公認(rèn)治療惡性腫瘤最有效的藥物之一，而由于涉及放射性，其研發(fā)、臨床試驗(yàn)、生產(chǎn)和使用都形成了極高的壁壘。長久以來，我國核藥來源一度依賴進(jìn)口，是多年難以突破的“卡脖子”問題。作為全國最早研發(fā)核藥的省份，近年來江蘇在核藥國產(chǎn)化之路上頗有成果，為我國核藥創(chuàng)新轉(zhuǎn)化與臨床應(yīng)用做出了積極探索。
精準(zhǔn)減輕病痛，不必談“核”色變
所謂核藥，是指含有放射性同位素、用于醫(yī)學(xué)診斷和治療的一類特殊藥物。按照臨床用途，核藥可分為診斷用核藥與治療用核藥。
有人會(huì)有疑問，核藥不是含有核輻射，怎么能用作疾病的診斷和治療?“核藥由載體(即普通藥物)和放射性核素組成。通俗而言，它就是將‘核彈’裝在載體上然后送入指定位置，利用‘核彈’產(chǎn)生的放射線找出或消滅病變組織。”江蘇省醫(yī)學(xué)會(huì)核醫(yī)學(xué)分會(huì)第9屆主任委員、南京市第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科科主任王峰給記者這樣打比方。
核醫(yī)學(xué)結(jié)合分子生物學(xué)藥物用于治療，可精準(zhǔn)特異性地靶向腫瘤，實(shí)現(xiàn)病灶的定點(diǎn)清除，與化療和體外放療相比，副作用更小。王峰表示，核靶向治療更有針對(duì)性，見效也較快，在有效控制副作用的同時(shí)，還有助于提高患者生存率，改善生存質(zhì)量。“在如今個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，核藥優(yōu)勢明顯。”
核靶向治療已成功應(yīng)用于甲狀腺癌、前列腺癌、肝癌、淋巴瘤等，并取得了較好的臨床療效。核藥的臨床試驗(yàn)和治療已成為國內(nèi)外研究熱點(diǎn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，放射性核素治療每年需求量將以5%至30%的速度增長，隨著癌癥患者數(shù)量的逐年增加，預(yù)計(jì)到2030年，需求總量較2021年將增加10倍以上。
核藥治療的主要適用人群為癌癥晚期患者。“癌癥患者在確診后，先看能否手術(shù)治療，若腫瘤細(xì)胞已發(fā)生轉(zhuǎn)移，可根據(jù)轉(zhuǎn)移情況選擇放療、化療或靶向治療。如果常規(guī)一線方法都試遍了，還是沒效果和進(jìn)展，可考慮用核藥。”蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科副主任、主任醫(yī)師章斌解釋，“除了治療，核藥另一主要應(yīng)用是為核醫(yī)療影像設(shè)備PET與SPECT提供示蹤劑，用于腫瘤、心腦血管疾病及神經(jīng)退行性疾病的早期鑒別、分期分型等精準(zhǔn)診斷和療效監(jiān)測及預(yù)測預(yù)后，因此核醫(yī)學(xué)影像設(shè)備的進(jìn)一步普及和診斷量的提升，都將直接帶動(dòng)診斷用核藥的需求。”
1958年，江蘇省第一家核醫(yī)學(xué)科在蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院成立，揭開了我省核醫(yī)學(xué)發(fā)展的序幕。近十年，隨著核醫(yī)學(xué)設(shè)備數(shù)量的明顯增加，與核醫(yī)學(xué)相關(guān)的核藥正在百花齊放。2021年，國家八部門聯(lián)合制定的一紙文件更是按下了行業(yè)加速鍵。這份中國首個(gè)針對(duì)核技術(shù)在醫(yī)療衛(wèi)生應(yīng)用領(lǐng)域的綱領(lǐng)性文件——《醫(yī)用同位素中長期發(fā)展規(guī)劃(2021-2035年)》，給核藥領(lǐng)域打了一針“強(qiáng)心劑”，也引起了中國核藥市場的騷動(dòng)。
發(fā)展前景明朗，研發(fā)轉(zhuǎn)化仍有困難
家住泰州的黃大爺今年75歲，4年前的他絕對(duì)不會(huì)想到，現(xiàn)在自行走路已不成問題，每年還能和家人安排一次短途旅行。
黃大爺是前列腺癌患者，由于癌癥已是晚期且發(fā)生了骨轉(zhuǎn)移，疼痛難熬的時(shí)候靠止痛藥艱難度日。聽說核藥對(duì)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的止痛和治療作用明顯，他當(dāng)即就叫了救護(hù)車來到蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院。“打完第一次針(核藥)兩周后，我的疼痛感就明顯緩解，止痛藥也減量了，也能夠少量活動(dòng)了，打完第二次針就基本不用吃止痛藥了。”
記者了解到，早在10年前，南京市第一醫(yī)院就利用核藥的臨床試驗(yàn)進(jìn)行了神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療，如今每年都會(huì)有上百例來自全國甚至東亞國家的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者慕名來進(jìn)行核藥治療，該院一年承擔(dān)的各類臨床試驗(yàn)有20項(xiàng)，而利用核藥進(jìn)行甲狀腺癌和前列腺癌治療的患者都以10%左右的速度穩(wěn)步增長。
但對(duì)標(biāo)發(fā)達(dá)國家，我國現(xiàn)在每年利用核醫(yī)學(xué)進(jìn)行診療的患者并不算多。一方面是核藥價(jià)格高昂，讓不少患者望而卻步，另一方面，我國核藥還面臨“卡脖子”難題。一位業(yè)內(nèi)人士和記者感慨：“我們所用的這么多核藥，基本沒有國產(chǎn)的。”
除去研發(fā)實(shí)力與國外的差距，核藥研發(fā)和生產(chǎn)的前提——核素，在中國就難以規(guī)?；a(chǎn)。目前，中國除少量碘-131和镥-177外，大部分核素如鉬-99、碘-125、鍶-89等都依賴進(jìn)口。該業(yè)內(nèi)人士表示，在全球化的當(dāng)下，核素進(jìn)口本不是什么問題，但由于核素的特殊性，如何讓供應(yīng)商按合理價(jià)格穩(wěn)定供給，就成了一大挑戰(zhàn)。
到生產(chǎn)環(huán)節(jié)，問題再次出現(xiàn)。部分核素如PET /CT的配套核素18F需利用回旋加速器生產(chǎn)，而眼下，國內(nèi)PET用回旋加速器市場也大多被海外廠家占據(jù)。
從臨床試驗(yàn)的角度來看，只有具備資質(zhì)和治療條件的醫(yī)院，才能開展這項(xiàng)試驗(yàn)。江蘇拿到四類許可證的醫(yī)院只有7家。“一家企業(yè)如果想開發(fā)核藥，需通過國家核安全局、公安部、衛(wèi)健委、海關(guān)總署、交通運(yùn)輸部、中國民用航空局、國家國防科工局、消防等多個(gè)監(jiān)管部門的資質(zhì)認(rèn)證。”在國內(nèi)審批趨嚴(yán)的大背景下，辦理增項(xiàng)的程序冗長繁瑣，可能涉及新增排污管道等施工項(xiàng)目。
此外，目前，我國對(duì)于醫(yī)用輻射管理非常嚴(yán)格，大部分醫(yī)院還沒有足夠數(shù)量的放射性病房，且國家對(duì)核藥使用劑量也有明確限制，這也是核藥未在我國大面積普及的原因之一。
國產(chǎn)之路漫漫，人才儲(chǔ)備是關(guān)鍵
江蘇省原子醫(yī)學(xué)研究所是我國核藥研發(fā)、試驗(yàn)和生產(chǎn)的重要基地。新建的科研中心大樓即將驗(yàn)收，不久就能投入使用。在干凈整潔的制備間里，一排白色“柜子”格外引人注意，“這是核藥的合成熱室，經(jīng)過醫(yī)用回旋加速器生產(chǎn)的氟-18、鋯-89、鎵-68等各類核素都將被傳輸?shù)竭@里，通過一系列化學(xué)反應(yīng)變?yōu)楦黝惡怂帯?rdquo;副所長楊敏介紹。
江蘇在核藥研發(fā)上開始的時(shí)間早、成果也較為突出。楊敏舉例，在核藥診斷類藥物上，江原所開發(fā)了心肌診斷核藥99m Tc-甲氧異腈、帕金森病診斷核藥99mTc-TRODAT-1等多款探針，對(duì)于心肌缺血、心肌梗塞、帕金森病、腫瘤等早期診斷有重要意義。去年，協(xié)助蘇州智核一款PD-L1靶向核藥獲得美國FDA臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)，對(duì)整個(gè)核藥行業(yè)具有里程碑式意義，標(biāo)志著中國創(chuàng)新核藥的研發(fā)開始與國際接軌，這極大地鼓舞核藥領(lǐng)域的相關(guān)企業(yè)。
對(duì)核藥研發(fā)而言，軟硬件設(shè)備的前期投入是重中之重。“我們還配備了Micro PET/9.4TMR、MicroPET/CT、Micro SPECT/CT、等一系列影像設(shè)備，可動(dòng)態(tài)、連續(xù)、重復(fù)觀察藥物在動(dòng)物體內(nèi)的靶向性和臟器分布，實(shí)現(xiàn)臨床前與臨床轉(zhuǎn)化的“無縫”接軌。”楊敏坦言，刨除實(shí)驗(yàn)設(shè)備動(dòng)輒幾千萬元的成本不談，即便是實(shí)驗(yàn)室防護(hù)建設(shè)，都要幾百萬投入，這些核藥研發(fā)的高昂費(fèi)用，企業(yè)難免覺得“性價(jià)比”不高，投入熱情也相應(yīng)減退。
此外，核藥涉及影像學(xué)、物理、化學(xué)、生物、藥學(xué)……屬于多學(xué)科交叉領(lǐng)域，體系復(fù)雜，人才培養(yǎng)周期長，存在較大缺口。“以往很多核藥工作人員是從藥學(xué)、化學(xué)等領(lǐng)域而來，針對(duì)性相較于核藥學(xué)來說稍弱。”伴隨著核醫(yī)學(xué)發(fā)展，核藥學(xué)逐漸成為專業(yè)藥學(xué)的一個(gè)領(lǐng)域。2019年，省原醫(yī)所與南京醫(yī)科大學(xué)共同建成原子醫(yī)學(xué)教學(xué)科研基地，省原醫(yī)所承擔(dān)建設(shè)南京醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院核藥學(xué)專業(yè)，并培養(yǎng)帶教核藥學(xué)博、碩士研究生，每年能招收的核藥學(xué)專業(yè)碩士生約12名，但粗略估計(jì)全國每年培養(yǎng)的核藥學(xué)專業(yè)學(xué)生也不超過50人。
相比發(fā)達(dá)國家，我國核醫(yī)學(xué)規(guī)模較小，大型設(shè)備擁有數(shù)量不夠，地區(qū)發(fā)展不均衡，核醫(yī)學(xué)的發(fā)力還有很大的空間。隨著《核醫(yī)學(xué)科建設(shè)規(guī)范(征求意見稿)》《關(guān)于改革完善放射性藥品審評(píng)審批管理的意見(征求意見稿)》等系列政策的發(fā)布，秦山核電站、四川綿陽堆等反應(yīng)堆開始將醫(yī)用核素商業(yè)化，研發(fā)才能跟上腳步，核藥的價(jià)格也能逐步下降。在各方專家呼吁下，核藥的臨床批件門檻也稍降，楊敏說：“希望在藥品上市審批上再‘松綁’，進(jìn)一步激發(fā)核藥創(chuàng)新活力。”
多位專家提到，人才儲(chǔ)備是核藥發(fā)展的關(guān)鍵。這不僅包括對(duì)核醫(yī)學(xué)研究人員、技術(shù)人員和臨床醫(yī)生的培養(yǎng)，更要對(duì)備案、注冊、審批、質(zhì)檢、合成核藥的工作人員進(jìn)行專業(yè)化培訓(xùn)，以消解核藥和普通藥品在審批注冊中的“知識(shí)鴻溝”。“我們也將瞄準(zhǔn)人民健康需求，以診療一體化為導(dǎo)向不斷科研，造福更多患者。”楊敏表示。
