據(jù)醫(yī)學(xué)博士Jones T. Nauseef的介紹，225Ac-J591，一種α-發(fā)射體抗體-藥物偶聯(lián)物是PSMA靶向治療，正在取得進(jìn)展。最近完成了一項(xiàng)針對mCRPC患者的I期劑量遞增研究，該研究正在進(jìn)入II期階段。
“有幾種不同的靶向PSMA的方法。一種是用小分子配體，另一種是單克隆抗體。J591是我們的單克隆抗體，它對表達(dá)PSMA的細(xì)胞有很好的靶向作用，并有助于細(xì)胞內(nèi)化。這種單克隆抗體將貫穿全身，并攜帶錒225，這是一種強(qiáng)效放射性核素。威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院血液學(xué)和醫(yī)學(xué)腫瘤科醫(yī)學(xué)助理教授、紐約長老會醫(yī)院助理主治醫(yī)師Nauseef在接受靶向腫瘤采訪時(shí)解釋：“隨著抗體到達(dá)您希望它去的地方，它將攜帶有效載荷，即放射性核素。
225Ac-J591的I期研究中包括的24名mCRPC患者的結(jié)果顯示，225Ac-J59l的單次分級循環(huán)給藥幾乎不會導(dǎo)致高級別不良事件。此外，該藥物在前列腺特異性抗原下降和循環(huán)腫瘤(ct)DNA變化方面表現(xiàn)出初步療效。
在采訪中，Nauseef討論了225Ac-J591是如何實(shí)現(xiàn)細(xì)胞凋亡的，以及他在美國癌癥研究協(xié)會(AACR)2023年度會議上提出的第一階段研發(fā)現(xiàn)。
Nauseef:前列腺癌的治療，特別是轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌，在25年里發(fā)生了很大的變化。許多領(lǐng)域的藥物都獲得了批準(zhǔn)，包括AR抑制劑、紫杉烷類抗腫瘤藥物、靶向治療等。最近，隨著177 Lu- PSAM-617的批準(zhǔn)，靶向放療已經(jīng)在前列腺癌中得到應(yīng)用。這是因?yàn)镻SMA是一個(gè)非常好的靶標(biāo)。幾乎所有這些都是在前列腺細(xì)胞或前列腺癌癥細(xì)胞上。雖然生理空間中也有一些，但除此之外，它是一個(gè)很好的靶標(biāo)。現(xiàn)在被批準(zhǔn)的藥物已經(jīng)取得了一些真正的成功。
關(guān)于225Ac-J591以及使用它治療mCRPC患者的基本原理，你能說些什么?
有幾種不同的方法來靶向PSMA。一個(gè)是小分子配體，另一個(gè)是單克隆抗體。J591是我們的單克隆抗體，對表達(dá)PSMA的細(xì)胞有很好的靶向性，并有助于細(xì)胞內(nèi)化。這種單克隆抗體將遍布全身，并攜帶錒-225，這是一種有效的放射性核素。隨著抗體到達(dá)你想讓它去的地方，它會帶著它的有效載荷，也就是放射性核素。
這很重要。mCRPC患者的體內(nèi)任何地方都可能患有癌癥，您希望能夠靶向到這些癌癥，你可以用J591這樣的抗體有效地做到這一點(diǎn)，并攜帶一種強(qiáng)效放射性核素。這是這種藥物效力的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)，它的路徑長度很短。雖然你釋放的能量很高，即使是對細(xì)胞的一次撞擊也會導(dǎo)致雙鏈DNA斷裂和細(xì)胞死亡，但路徑長度很短，因此你的毒性可能會更低，因?yàn)樗幬锊粫x你想要的位置。這在任何患有癌癥的患者身上都是如此。這通常發(fā)生在骨骼和淋巴結(jié)中，但也發(fā)生在疾病的內(nèi)臟部位，如肝臟和肺部。
你能解釋一下這項(xiàng)研究的設(shè)計(jì)和方法嗎?
我們提供的數(shù)據(jù)是我們的1期研究，研究對象是所有mCRPC患者之前沒有接觸過Lu-177-PSMA-617的患者。這些患者均為既往接受過基于紫杉烷抗腫瘤化療的男性，其中一半患者既往接受過2種或2種以上雄激素受體信號抑制劑，但每個(gè)人至少需要接受1種。本研究設(shè)計(jì)為3+3劑量遞增。
與導(dǎo)致PSMA 617批準(zhǔn)的VISION研究[NCT03511664]相比，本研究需要注意的一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)是，PSMA PET成像是在基線時(shí)進(jìn)行的，是篩查標(biāo)準(zhǔn)的一部分。但掃描中的陽性并不需要被納入這項(xiàng)研究。這一點(diǎn)很重要，因?yàn)槟慊旧峡梢园褞缀跞魏位加衜CRPC的患者放在這項(xiàng)研究中，并能夠概括我們觀察到的結(jié)果。在劑量遞增中，我們有3個(gè)隊(duì)列，在看到毒性后，我們增加了第四個(gè)隊(duì)列。這就是我們確定推薦的第2階段劑量的方法。
在AACR 2023期間，你展示了哪些成果?
每當(dāng)我們進(jìn)行I期研究時(shí)，每個(gè)人都對初步療效的證據(jù)感興趣。但是這些研究的主要目的是確定劑量限制毒性，以及推薦的II期劑量，這些都是在我們的研究中確定的。
關(guān)于劑量限制性毒性[DLT]期，我們將該期定義為首次給藥后的8周，在單個(gè)周期內(nèi)，以劑量強(qiáng)化分次給藥方案給藥兩次，一次在第1天，一次在第15天。我們特別觀察了與中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥相關(guān)的DLT，以及可能導(dǎo)致第二次給藥延遲2周以上的任何級別的毒性。在劑量遞增中，我們觀察到最高劑量為2 DLTs。一名患者患有4級血小板減少癥，該患者之前接受過PSMA 617放射性配體治療。然后，在2級血小板減少癥患者中進(jìn)行第二次DLT，導(dǎo)致第二次給藥延遲超過2周。在此之后，我們確實(shí)如前所述修改了方案，并采用了中間劑量，即120 kg的2.5倍劑量組，分兩次給藥。在該組中，6名患者接受了治療，僅觀察到1例DLT，為4級血小板減少癥。
我提到的4級血小板減少癥是短暫且可逆的。我上個(gè)月見過這個(gè)病人。他的血小板現(xiàn)在恢復(fù)正常，沒有嚴(yán)重的非血液學(xué)毒性，疲勞和疼痛發(fā)作也很常見，但都是1級或2級。
就療效而言，我們觀察到PSA變化的療效非常好。在可評估的接受治療的患者中，我們發(fā)現(xiàn)幾乎每個(gè)患者的PSA都有所下降，通常PSA下降50%或90%。在PSA下降50%的患者中，16人中有12人被確認(rèn)為PSA50，其中1人仍在等待確認(rèn)PSA。
我們還看到了對循環(huán)腫瘤細(xì)胞的良好療效。有14名患者在基線時(shí)有CTC，在12周時(shí)可以進(jìn)行改變。總體而言，我們看到了良好的反應(yīng)。
更詳細(xì)地說，大多數(shù)患者確實(shí)有CTC反應(yīng)。在基線時(shí)有可變CTC的患者中，幾乎80%的患者有任何CTC反應(yīng)。在12周時(shí)，超過50%的患者CTC計(jì)數(shù)下降了50%或更多。還有5名患者在基線時(shí)表現(xiàn)不佳，其中2人轉(zhuǎn)為良好。我認(rèn)為最令人興奮的是，在11名以檢測到CTC為基線的患者中，其中6人在12周時(shí)檢測不到CTC，符合良好的反應(yīng)。
這項(xiàng)研究的下一步是什么?
我們已確定推薦的II期劑量為120 KBq/kg，分次給藥。我們正在用那個(gè)劑量進(jìn)行II期研究。
II期將會發(fā)生一些重要的變化。一個(gè)是增加了放射性配體特異性患者報(bào)告的結(jié)果。這很好，因?yàn)槲覀兛梢杂^察不良事件是否與化療或靶向藥物或AR信號通路上的其他因素不同。這一患者報(bào)告的結(jié)果是專門為放射性核素治療量身定制的。我認(rèn)為強(qiáng)調(diào)這一點(diǎn)很重要，這使我們能夠更好地照顧這些患者，因?yàn)檫@已經(jīng)成為一種更常見的方式。第二個(gè)變化是引入了α粒子放射劑量測定法。這將使用鈁和鉍的多時(shí)間點(diǎn)規(guī)范來完成。使用劑量測定法將允許我們測量和計(jì)算接收到的放射性劑量，而不是僅僅傳遞的放射性劑量，我認(rèn)為這是很重要的，因?yàn)槲覀儗⒏毡榈厥褂?alpha;輻射源。
