近日，愛爾蘭都柏林圣三一大學Luke A. J. O’Neill等研究人員合作發現，巨噬細胞富馬酸鹽水解酶抑制mtRNA介導的干擾素產生。這一研究成果于2023年3月8日在線發表在國際學術期刊《自然》上。

利用無偏見的代謝組學和穩定的同位素輔助追蹤，研究人員表明，在脂多糖刺激后，會誘發炎癥天冬氨酸-精氨酸分流。在精氨酸琥珀酸酯合成酶(ASS1)表達量增加的支持下，該分流也導致了胞漿富馬酸水平的增加和富馬酸介導的蛋白質琥珀化。三羧酸循環酶富馬酸水解酶(FH)的藥物抑制和基因去除進一步增加了細胞內富馬酸水平。線粒體呼吸也被抑制，線粒體膜電位增加。RNA測序和蛋白質組學分析表明，FH的抑制會產生強烈的炎癥效應。值得注意的是，急性FH抑制會抑制白細胞介素-10的表達，從而導致腫瘤壞死因子的分泌增加，這種效應被富馬酸所重現。

此外，FH抑制而非富馬酸，通過線粒體RNA(mtRNA)釋放和激活RNA傳感器TLR7、RIG-I和MDA5的機制增加干擾素-β的產生。當FH在長期的脂多糖刺激后被抑制時，這種效應在內源性上得到了重現。來自系統性紅斑狼瘡患者的細胞也表現出FH的抑制，這表明這一過程在人類疾病中的潛在致病作用。因此，研究人員確定了FH在維持適當的巨噬細胞細胞因子和干擾素反應中的保護作用。

據悉，代謝重構是巨噬細胞效應功能的基礎，但其中的機制仍未完全確定。