由于質子具有接近零的出射劑量，能夠減少對正常肝實質的損傷，質子治療可用于具有挑戰性的情況，如較大或多灶性肝腫瘤，以及與血管癌栓相關的腫瘤。越來越多的證據表明，質子在生存和毒性結果方面優于光子，特別是肝功能衰竭。NCCN指南允許在原發性肝腫瘤的治療中使用質子治療。
劑量數據
在HCC的管理中，質子治療(PT)已被證明在劑量學上優于其他光子放射治療。當質子計劃與3D適形放射治療(3D-CRT)比較時，Ⅰ期疾病的肝臟平均劑量(Dmean)和V10–V30 Gy降低(V30：10.66%[PT] vs. 21.24%[3D-CRT]，P<0.002)，以及3D-CRT和調強放療(IMRT)治療Ⅱa期疾病(V30：22.78%[PT] vs. 44.01%[3D-CRT]和37.75%[IMRT], P<0.002)。質子計劃在保護其他危及器官(OAR)，胃和右腎方面也更勝一籌。另一組研究人員將PT與螺旋(H-)IMRT或容積調制弧形治療(VMAT)進行比較。雖然所有三個計劃的靶區覆蓋率相似，但PT顯著降低了相對于任一光子技術的平均肝臟劑量(P<0.05)，以及分別與H-IMRT和VMAT相比的V5–V45和V5–V35(P<0.05)。在另一項比較中，粒子治療降低了正常肝臟接受的平均劑量(P<0.05)，這顯著降低經典放射誘發肝病(RILD)的風險：IMRT和PT分別為22.3%和2.3%(P<0.05)。
由于質子對正常肝臟部分和其他OAR的保護較完善，質子允許向目標靶區遞送更高的劑量。一項規劃研究表明了這一點，該研究納入了30例患有腫瘤且需要降低放射劑量風險的患者。調強質子治療(IMPT)和VMAT-快速弧(VMAT-RA)計劃進行了比較，最大劑量為75 Gy，分為3個分次。與只有兩個IMPT計劃相比，三分之二(20/30)的VMAT-RA計劃違反了至少一個劑量限制。因此，質子放射計劃可在大多數患者中維持規定的每分次25 Gy。
質子的劑量學優勢也因腫瘤大小而變化，質子治療更適用于直徑6.3 cm及以上的較大腫瘤。為10例HCC腫瘤患者生成點掃描SSPT)和IMRT計劃，腫瘤大小從3.4 cm到16.1 cm。使用Lyman正常組織并發癥概率模型，估計使用IMRT計劃的腫瘤直徑超過6.3 cm時RILD的風險會顯著增加，此時IMRT和SSPT質子(計劃中的風險分別為94.5%和6.2%。
其他研究進一步擴展了質子治療在不同腫瘤大小、腫瘤位置的應用。他們生成了不同的基于質子和光子的SBRT計劃，其中有6個“模擬”腫瘤，大小1~6 cm不等，腫瘤分別位于肝臟的四個不同位置：左側內側、尾部、圓頂和中央。與光子治療計劃相比，質子治療計劃用于位于圓頂或中心位置且直徑為3 cm及以上的腫瘤，可更大程度地保護了正常肝臟并降低了平均肝臟劑量(8.4 Gy vs. 12.2 Gy，P=0.01)。在后來的一項研究中，研究人員納入了體積更大的腫瘤(腫瘤最大直徑10 cm)，并能夠證明立體定向體質子治療(SBPT)計劃在最大腫瘤直徑可達到9 cm的腫瘤靶區保持了足夠的靶區覆蓋范圍，并且OAR受照放射在限制范圍內(光子立體定向身體放射治療(SBRT)為7 cm)。這意味著在較大病灶的情況下，SBPT計劃的肝臟正常組織并發癥概率較低，特別是如果腫瘤位于肝中央或肝頂部時。
臨床應用經驗
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日本筑波大學早期經驗
最早將質子治療應用于HCC的經驗源于日本筑波大學。1992年，有11例患者在質子治療后腫瘤縮小，但沒有出現嚴重的不良反應。隨著越來越多的患者接受了肝臟腫瘤質子治療，到2009年，筑波大學的研究人員總結他們的早期經驗并根據腫瘤位置制定自己的劑量方案。對于距離消化道2 cm以內的腫瘤，患者接受了77 GyE的35分次治療;對于距離肝門2 cm以內的腫瘤，患者接受了22分次的72.6 GyE;除此之外的其他患者分10分次接受66 GyE。采用這三種方法，318例患者的1年、3年和5年總生存率分別為89.5%、64.7%和44.6%。與生存相關的因素包括肝功能、腫瘤分期、體能狀態和計劃靶體積。治療耐受性相對較好，只有1例患者出現三級胃腸道毒性，表現為結腸出血。在后來的比較中，研究人員發現三種治療劑量方案之間沒有明顯的生存差異。
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東亞地區的臨床經驗
HCC質子治療至今仍是東亞地區感興趣的研究課題。一項早期Ⅱ期試驗包括30例HCC合并肝硬化患者，他們接受了76 GyE的PT，分20分次。2年局部無進展生存率(LPFS)和總生存率(OS)分別為96%和66%。值得注意的是，4例患者在治療后1年內死于質子誘導的肝功能不全。后來，Nakayama等人前瞻性地跟蹤了47例HCC患者，這些患者接受了22分次72.6 GyE或35分次76 GyE。所有患者的腫瘤都在距胃腸道2 cm以內，只有1例患者患有三級出血性結腸潰瘍，3年LPFS和OS率分別為88.1%和50%。
使用質子治療進行大分割的推薦劑量和可行性得到廣泛研究。在Ⅰ期劑量遞增研究中，更高的劑量與更高的腫瘤反應率相關，而不會增加毒性。在60 GyE/20分次、66 GyE/22分次和72 GyE/24分次的不同劑量水平下，得到的反應率分別為62.5%、57.1%和100%(P=0.039)。3年總體LPFS為79.9%，隨著劑量增加而增加，但增加沒有統計學意義(P=0.543)。在另一項研究中，腫瘤遠離胃腸道(≥2 cm)并且能夠接受更高劑量的患者顯示5年LPFS和OS有所改善(P<0.001)。有了這些有希望的結果，一項Ⅱ期前瞻性臨床試驗納入了45例肝癌患者，這些患者的HCC腫瘤距離胃腸道至少2 cm(中位大小1.6 cm)，肝功能為Child–Pugh A級。在10分次接受70 GyE后，所有患者均對治療有反應，其3年LPFS和OS率分別為95.2%和86.4%。
上述研究分析發現，不同的變量組合與生存相關，相關的風險因素包括Child– Pugh分級和腫瘤分期。另一個因素是15分鐘時的吲哚靛青綠儲留率(ICGR15)。低于ICGR15不僅與生存率提高相關，而且還與發生質子誘導的肝功能不全的風險較低相關。在評估最佳時間時，Kim等人注意到在對質子治療有反應的患者中，94%的患者在治療后1年內做出反應。然而，患者做出反應的時間并不影響復發或生存，研究人員建議，如果是挽救性治療，最多可以推遲18~24個月。
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美國的臨床經驗
西方世界關于質子治療HCC的第一份報告起源于Loma Linda大學。在2004年發表初步結果后，Bush等人繼續在他們的Ⅱ期臨床試驗中招募患者，并最終報告了76例診斷為HCC合并肝硬化患者的結果。35例患者符合米蘭標準(Milan criteria)，其中18例接受了肝移植，肝移植者的3年生存率明顯高于未移植者(70% vs. 10%，P<0.001)。經過多變量分析，影響總體人口生存的唯一重要因素是米蘭標準(P=0.001)。隨后進行了一項多機構Ⅱ期試驗，其中包括44例HCC患者，隨訪時間中位數為19.5個月。中央腫瘤患者(即距肝門2 cm以內)接受58.05 GyE的15分次，而其余外周腫瘤患者接受67.5 GyE，2年PFS和OS率分別為39.9%和63.2%。在該試驗中，除1例3級血小板減少癥外，未發現3+級毒性。后來，回顧性分析顯示相似的2年OS率(54%~62%)，以及更高的生物有效劑量(BED)與改善的生存率之間的顯著相關性。同樣，質子協作組注冊登記患者接受BED>75.2 GyE的1年局部控制(LC)率顯著高于BED較低的患者(95.7% vs. 84.6%，P=0.029)。最近，IMPT在37例HCC患者中取得了可喜的結果，因為它被證明既安全(只有1例出現三級毒性)又有效(1年LC和OS率分別為94%和78%)。值得注意的是，8例患者在重新重新計劃后提高了靶區覆蓋率。
