現在，由紐約大學朗格尼健康中心珀爾馬特癌癥中心的研究人員領導的一項新研究描述了一種基于幾點見解的克服這些限制的策略。首先，研究團隊認識到，某些被稱為“共價抑制劑”的靶向藥物與它們在癌細胞內靶向的疾病相關蛋白質形成穩定的連接。他們還知道，蛋白質一旦進入細胞就會被自然分解，并通過主要組織相容性復合體(MHC)分子以小塊(肽)的形式呈現在細胞表面。一旦與MHC結合，多肽就會被免疫“監視”系統識別為外來的，如果它們與人體自然產生的蛋白質有足夠的不同。
盡管腫瘤細胞通常會發展出逃避免疫監視的方法，但該研究的作者推斷，一種與癌癥相關的肽靶點與共價抑制劑緊密結合，可以作為mhc顯示的“旗幟”，可以被稱為抗體的免疫蛋白識別。然后，研究小組設計了這種抗體，并將它們與另一種已知的抗體結合，這種抗體可以“招募”免疫系統的“殺手細胞”T淋巴細胞，形成“雙特異性”抗體，摧毀腫瘤細胞。
“即使基因和其他變化阻礙了靶向治療，它們通常仍然附著在癌細胞中的靶蛋白上，這種附著可以用來標記那些細胞，進行免疫治療攻擊，”共同通信研究作者Shohei Koide博士說，他是生物化學和分子藥理學系的教授，也是紐約大學朗格尼分校Perlmutter癌癥中心的成員。“此外，從概念上講，我們的系統有潛力提高任何癌癥藥物的療效，當連接到藥物的疾病相關靶點時，這種組合可以通過mhc顯示。”
10月17日發表在美國癌癥研究協會雜志《癌癥發現》上的新研究測試了研究人員對兩種fda批準的靶向藥物sotorasib和osimertinib的方法。根據紐約大學朗格尼學院的研究人員共同領導的一項研究，sotorasib最近獲得批準，它的工作原理是附著在一種名為p.G12C的蛋白質KRAS的改變形式上，在這種蛋白質中，甘氨酸的組成部分錯誤地被其結構中的半胱氨酸所取代。這種變化導致KRAS蛋白開關“卡在on模式”，并發出異常生長的信號。Sotarasib有效地阻止了這種激活信號的啟動，但癌細胞很快就產生了抗藥性。
在用KRAS突變癌細胞在培養皿(細胞培養)中培養的實驗中，該團隊的HapImmuneTM抗體識別、招募T細胞，并導致耐藥肺癌細胞被殺死，sotorasib附著在目標KRAS p.G12C上，并在mhc上顯示。研究人員說，該團隊還開發了雙特異性抗體，與奧西替尼“標記”的肽結合，奧西替尼是一種靶向其他肺癌中看到的一種改變形式的上皮生長因子受體的藥物，以及在與靶標BTK連接時“看到”藥物伊布魯替尼的原型，顯示出該技術的“廣泛潛力”。
該研究圍繞人體細胞內蛋白質被分解和替換的過程展開，這是正常生命周期的一部分。在這種轉換過程中還運行著一個檢測系統，在這個系統中，蛋白質片段被送到細胞表面。T細胞檢查這些顯示的復合物，并能注意到，例如，當一個細胞顯示病毒蛋白時，這是細胞感染病毒的跡象。然后，T細胞直接殺死被病毒感染的細胞。
在某些情況下，免疫系統也可以通過細胞表面顯示的蛋白質來識別內部發生癌變的細胞。然而，由于致癌蛋白質來自正常蛋白質，癌變片段和正常片段之間的差異往往很小，所以系統很難將它們區分開來。即使病人的T細胞能看到這些微小的差異，腫瘤也會以“耗盡”抗腫瘤細胞的機制做出反應。在試圖對抗這些機制的過程中，研究小組的核心認識是，在mhc顯示的蛋白質中，含有細胞吸收的藥物片段，它們可以被抗體靶向。
目前的研究還發現，該團隊的平臺對KRAS p.G12C突變細胞具有不同的MHC類型，也稱為人類白細胞抗原(HLA)超型有效。通常，MHC/HLA類型和與特定T細胞相互作用的抗體之間存在嚴格的配對，這可能會潛在地限制通過這種方法治療的患者數量。新的研究表明，該團隊的抗體可以識別多種MHC/HLA類型，因此，原則上，可以在攜帶KRAS p.G12C的美國腫瘤患者中使用40 - 50%。
“我們的研究結果進一步表明，抗體只有在細胞上的mhc呈現時才會附著在藥物分子上，因此可以與藥物結合使用，”該研究的共同通訊作者、紐約大學朗格尼健康中心Perlmutter癌癥中心主任Benjamin G. Neel博士說。“當與這種抗體聯合使用時，一種特定的藥物只需要標記癌細胞，而不需要完全抑制它們。這創造了低劑量使用藥物的可能性，潛在地減少共價抑制劑有時看到的毒性。”
下一步，研究團隊計劃在活體動物模型中研究他們的平臺，并使用更多的藥物對和目標與疾病相關的蛋白質片段。
除了Koide和Neel，該研究的第一作者是Perlmutter癌癥中心的Takamitsu Hattori和Lorenzo Maso，以及Kiyomi Araki, akide Akiko, James Hayman, Padma Akkapeddi和Injin Bang。這項工作由美國國立衛生研究院資助R21 CA246457, R21 CA267362, R01 CA248896，以及Perlmutter癌癥中心資助P30CA016087。
