在美國，大約有2%的男性和1%的女性會被診斷為腎癌，這類癌癥歷來被認為是最難治療的人類癌癥之一，截止到2005年，僅有一種藥物被FDA批準用于治療對化療和傳統放療耐受的腎癌，從那時開始，對腎癌生物學發病機制的理解就導致了大量靶向性療法和免疫療法被開發出來，但盡管取得了這么多研究進展，如今，一旦癌癥發生擴散，很多患者都會死于這種疾病。
近日，發表在國際雜志Clinical Cancer Research上題為“HIF2 inactivation and tumor suppression with a tumor-directed RNA-silencing drug in mice and humans”和Journal of Clinical Oncology上題為“Initial results from the phase 1 study of ARO-HIF2 to silence HIF2-alpha in patients with advanced ccRCC (AROHIF21001)”的兩篇研究報告中，來自西南醫學中心等機構的科學家們通過研究發現，HIF2α蛋白或許是腎癌發生的主要驅動子，傳統認為腎癌是無法被治愈的。文章中，研究者識別出了HIF2α蛋白結構的易感位點，并識別出了能阻斷HIF2α功能的特殊化學物質;如今研究人員已經授權給Peloton治療公司進行研究，這些化學物質也為開發PT2977(藥物belzutifan)奠定了一定的基礎，該藥物于2021年獲得FDA的批準用于治療遺傳性腎癌，目前默克公司正在進行多項III期臨床試驗來評估其是否能治療非家族性的腎癌。
一種新型的基于RNA的療法或有望治療對靶向藥物耐受的人類腎臟癌癥。
圖片來源：Dr. Payal Kapur
然而，通過在小鼠以及隨后在患者機體中進行的研究表明，腎癌會產生一定的耐受性，耐藥性的產生是由于突變所致，包括阻斷藥物對HIF2α的吸附的突變等。在過去的7年里，科學家們一直在通過聯合研究來開發第二代抑制劑，其不僅對于未修飾的HIF2α還對突變的HIF2α能產生一定的作用活性，利用在小鼠機體中移植人類腫瘤的相同平臺進行研究，研究人員或許能提供首個證據表明，Peloton公司所開發的HIF2α阻斷藥物具有一定的抗癌活性，如今研究人員通過研究表明，第二代藥物或許也對治療腎癌具有一定活性，研究人員在人類機體中進行的I期臨床試驗也提供了這些藥物的活性證明。
與FDA批準的輝瑞-BioNTech公司和莫德納公司生產的COVID-19疫苗一樣，這種第二代的HIF2α抑制劑(ARO-HIF2)是一種基于RNA的藥物，其是一種能阻斷癌細胞中HIF2α產生的dsRNA藥物，該藥物的一個特殊優勢在于其存在一種“歸巢裝置”(homing device)，能通過與細胞表面的蛋白質發生相互作用來專門靶向作用癌細胞。
最后研究者Daniel Siegwart說道，基于RNA的藥物有望治療多種不同的人類疾病，最近一連串FDA新批準的藥物就是證明，然而，在癌癥研究方面仍然未能解決的問題就是藥物的運輸問題，而開發有效的運輸系統來靶向作用腫瘤細胞，有時候或許能通過ARO-HIF2來完成，而對該藥物的進一步研究或許是一個正在不斷擴大的研究領域。
