食管癌
2020年，美國有約18,440例食管癌新發患者，16,170例食管癌患者死亡。食管癌的死亡風險是癌癥相關死亡的第六大原因。局部食管癌的最佳治療方法是手術。然而，一些患者因很多原因無法手術，如腫瘤晚期、基礎狀況不佳、拒絕接受手術，而同步放化療(CCRT)被認為是手術的替代治療方法。然而，CCRT中使用光子放射的心肺毒性與晚期不良反應有關，并且這些心肺毒性會影響食管癌和肺癌治療中胸部高劑量放射的管理。胸段食管癌原發腫瘤和區域淋巴結需要更大的照射野才能完全覆蓋，導致食管癌治療的標準總照射劑量(50.4 Gy，28次分割)低于肺癌(60 Gy，30次分割)。局部復發和區域復發是食管癌CCRT后最常見的復發類型，心肺毒性與肺、心臟的放射總量和劑量之間存在顯著相關性。因此，在避免心臟、肺部放射劑量的同時增加靶區劑量是改善食管癌治療結果的合理方法。
與光子治療相比，PT可以減少危及器官(如肺和心臟)的放射劑量和放射總量。最初研究報告不可切除食管癌患者采用單獨PT或光子RT后PT增強治療的有效性，并沒有進行同步化療。在單獨PT的情況下，中位總劑量為80 Gy (RBE);光子治療后PT增強治療，光子照射中位劑量為46 Gy，PT增強為80 Gy (RBE)。此后，在40例患者中使用順鉑、5氟尿嘧啶聯合中位劑量為60 Gy (RBE)的PT，研究結果中未觀察到3級心肺毒性。一項日本多中心回顧性研究調查了2009年至2013年間在四個機構接受治療的202例患者(195例鱗狀細胞癌和7例腺癌)的臨床結果。Ⅰ~Ⅱ期患者的5年總生存率(OS)和局部控制率分別為75.4%和74.0%，Ⅲ~Ⅳ期患者的5年OS和局部控制率分別為36.8%和53.8%。此外，僅在3例(1.5%)患者中觀察到3級心肺毒性。表1中顯示食管癌CCRT時PT的心肺毒性低于光子RT。最近的一項隨機研究比較了調強放療(IMRT)和PT之間的總毒性負擔(TTB)和無進展生存期(PFS)，結果顯示兩組之間的PFS沒有顯著差異。研究的其他主要終點TTB的平均值是IMRT的2.3倍(39.9;95%最高后驗密度區間26.2-54.9)高于PT(17.4;10.5-25.0)，且心肺毒性和術后并發癥較少。
表1. 光子放療和PT對食管癌的心肺毒性
目前，食管癌的CCRT可維持宿主正常的免疫功能，提高患者生存時間，使CCRT成為焦點。CCRT治療期間的淋巴細胞計數是預測預后的具有代表性的標記。與光子RT相比，PT可減少患者靶區外的不必要劑量。研究表明，PT期間的淋巴細胞計數保持良好，PT后的OS往往優于光子RT。目前，大多數機構正在使用的筆形束掃描比被動散射更優于劑量分布，從而減少鄰近靶區的正常組織的放射劑量。未來的前瞻性研究可能會進一步證實PT的真實療效，包括PT用于食管癌的生存結果。
胰腺癌
胰腺癌預后不良，其治療具有挑戰性。全球每年估計有57,600例胰腺癌新發患者和47,050例胰腺癌患者死亡。RT的作用是控制胰腺癌局部病灶，如原發腫瘤和局部淋巴結轉移。由于胰腺被胃和十二指腸等危及器官包圍，因此常規光子放療很難遞送更高的放射劑量。粒子治療因具有極好的劑量濃度，被推薦用于胰腺癌的治療，主要用于不可切除胰腺癌的根治性治療和可切除胰腺癌的術前治療。
2010年之前，關于胰腺癌粒子治療的報道很少，但此后迅速增加。這主要由于化學治療和粒子治療的技術進步。表2顯示了PT聯合化療治療胰腺癌的相關回顧。Hong等人在25例可切除胰腺癌患者中使用質子和卡培他濱進行術前CCRT，1年OS率為75%。之后，一些報道使用質子與卡培他濱、吉西他濱、5-FU和S-1聯合治療。Hong等人在后續報告中報告的2年OS率為42%。在不可切除或臨界可切除胰腺癌的治愈性治療中，PT后1年和2年OS率分別為62.0%~77.5%和40.0%~50.8%。Maemura等人采用質子CCRT后誘導化療，吉西他濱用于誘導化療，加上S-1，聯合放射劑量50 Gy的標準劑量或67.5 Gy (RBE)的遞增劑量，分25次分割，1年OS率為80%。一些研究中報告的晚期不良事件為胃腸道潰瘍。Kawashiro等人在一項回顧性多機構研究中總結了日本多家機構使用CIT治療胰腺癌的相關數據。研究對72例患者進行了12次分割，照射劑量為52.8 Gy和55.2 Gy (RBE)的研究，并對56例患者使用吉西他濱或S-1進行同步化療。1年和2年的OS率分別為73%和46%，并且在1例患者中發現了晚期不良事件(潰瘍)。Sai等人使用體外和體內研究證明碳離子與吉西他濱結合具有殺死胰腺癌干細胞樣細胞的潛力。吉西他濱改善了胰腺癌的化療預后，并且與其他藥物(如白蛋白結合型紫杉醇)的聯合使用進一步改善了預后。此外，已證明FOLFIRINOX具有比吉西他濱更好的抗腫瘤作用。由于FOLFIRINOX有強烈的不良反應，其與粒子治療聯合使用的效果一直不確定。在歐洲，一項關于FOLFIRINOX聯合作為術前CIT誘導治療的前瞻性研究，探討了關于粒子治療的技術進步，包括伴隨增強、主動掃描和層疊增強技術。
