2021年，美國(guó)多中心、前瞻性、觀察性、真實(shí)世界研究RESIN登記研究結(jié)果發(fā)表，在肝細(xì)胞癌(HCC)、結(jié)直腸癌、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤等癌種中充分證實(shí)了釔[90Y]樹(shù)脂微球(Y90)治療的安全性。同年，HCC隊(duì)列的生存與毒性結(jié)果發(fā)表，巴塞羅那分期(BCLC)A、B、C、D的患者中位生存期(mOS)和中位無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS)分別為30、19.5、13.6、11.5個(gè)月和19.8、10.0、6.3、5.9個(gè)月;最常見(jiàn)的≥3級(jí)毒性為2.5%肝性腦病、2.2%高膽紅素血癥、2.0%腹水。近期，該研究中Y90選擇性內(nèi)放射療法(SIRT)治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(CRLM)的數(shù)據(jù)發(fā)布，報(bào)道了2015年7月-2020年8月來(lái)自42個(gè)中心接受SIRT治療的498例CRLM患者隊(duì)列的生存和毒性結(jié)果。

患者參與生存分析、應(yīng)答分析、毒性分析的流程圖

基線資料

男性占60%，中位年齡60歲，ECOG 0-1占94%。腫瘤負(fù)荷≤10%、11-25%、≥26%分別為47%、26%、28%，有肝外轉(zhuǎn)移者占38%。

患者基線資料

17%的患者接受SIRT聯(lián)合其他治療作為一線療法，10%接受一線單用SIRT;41%接受SIRT聯(lián)合其他治療作為二線療法;43%接受SIRT作為三線及以上療法。SIRT前接受過(guò)0種、1種、2種、≥3種生物制劑的患者比例分別為20%、60%、17%、3.2%;接受過(guò)免疫治療的為1.4%;接受過(guò)肝切除術(shù)、動(dòng)脈栓塞療法、門(mén)靜脈栓塞、消融、立體定向放療的分別為14%、5.8%、1.6%、14%、5.6%。

患者既往療法

SIRT劑量學(xué)及療法

241例患者有劑量計(jì)算方法數(shù)據(jù)，最常用的是體表面積(BSA)法(87%)。Y90的中位活度為1.5 GBq (1.1-2.0 GBq)。接受全肝、肝葉、肝段治療的比例分別為53%、45%、2.1%。

生存結(jié)局

總生存期

整個(gè)隊(duì)列SIRT后的mOS為15.0個(gè)月。SIRT作為一線、二線、三線治療的mOS分別為13.9、17.4、12.5個(gè)月(P = 0.002)。

SIRT前使用0種、1種、≥2種生物制劑的mOS分別為16.3、15.0、12.5個(gè)月(P >0.05)。

SIRT后mOS：既往不同治療線數(shù)(左);既往使用不同生物制劑種類(lèi)(右)

無(wú)進(jìn)展生存期

整個(gè)隊(duì)列的mPFS為7.4個(gè)月。SIRT作為一線、二線、三線治療的mPFS分別為7.9、10.0、5.9個(gè)月(P = 0.004)。

SIRT前使用0種、1種、≥2種生物制劑的mPFS分別為7.4、8.3、6.6個(gè)月(P =0.50)。

無(wú)肝外轉(zhuǎn)移、有肝外轉(zhuǎn)移的mPFS分別為7.5、6.5個(gè)月(P =0.50)。

mPFS：既往不同治療線數(shù)(左);既往使用不同生物制劑種類(lèi)(右)

肝臟無(wú)進(jìn)展生存期

整個(gè)隊(duì)列的中位肝臟無(wú)進(jìn)展生存期(mLPFS)為7.9個(gè)月。SIRT作為一線、二線、三線治療的mLPFS分別為8.4、10.4、6.4個(gè)月(P = 0.005)。

mLPFS：整個(gè)隊(duì)列(左);既往不同治療線數(shù)(右)

影像學(xué)評(píng)估

在SIRT后6個(gè)月±2周時(shí)進(jìn)行影像學(xué)評(píng)估(RECIST 1.1)，有效病例數(shù)為264。客觀緩解率(ORR)為31%，疾病控制率(DCR)為68%。85名(32%)在6個(gè)月時(shí)病情進(jìn)展，79名出現(xiàn)肝內(nèi)進(jìn)展(肝臟治療區(qū)內(nèi)13名，肝臟治療區(qū)外66名);64名(24%)出現(xiàn)新的肝外病灶，最常見(jiàn)的部位是肺(13%)、淋巴結(jié)(3.8%)、骨骼(3%)。

安全性

在SIRT后6個(gè)月±2周時(shí)進(jìn)行毒性評(píng)估(CTCAE 5.0)，有效病例數(shù)為347。29例(8.4%)發(fā)生≥3級(jí)膽紅素毒性，其中55%發(fā)生在SIRT作為三線及以上治療的患者中，顯著高于一線和二線(P = 0.01);≥3級(jí)白蛋白毒性(13例，3.7%)也發(fā)現(xiàn)同樣的規(guī)律(P = 0.008)。無(wú)明顯肝外毒性的報(bào)告。

≥3級(jí)毒性事件

討論

在RESIN研究中，SIRT作為一線治療的mOS、mPFS和mLPFS分別為 13.9、7.9和8.4個(gè)月，而在樹(shù)脂微球聯(lián)合一線系統(tǒng)治療的大型RCT研究SIRFLOX/FOXFIRE/FOXFIRE-Global中的結(jié)果分別為22.6、11.0和21.4個(gè)月。兩組研究患者基線資料相似，然而前者生存結(jié)果明顯不如后者，這可能是由于RESIN研究中的一線治療，有約37%的患者未聯(lián)合系統(tǒng)治療，從而影響生存結(jié)局。

在RESIN研究中，SIRT作為二線治療的mOS、mPFS和mLPFS分別為17.4、10.0和10.4個(gè)月，而在玻璃微球聯(lián)合二線系統(tǒng)治療的研究EPOCH分別為14.0、8.0和9.1個(gè)月。并且，此研究中腫瘤負(fù)荷≥26%的患者為28%，38%存在肝外轉(zhuǎn)移，ECOG 0-1 為94%;而EPOCH研究中的腫瘤負(fù)荷≥25%的患者為13.5%，無(wú)肝外轉(zhuǎn)移患者(僅有肝外非惡性病灶)，ECOG 0-1 為100%。由此可見(jiàn)，與EPOCH研究相比，RESIN研究中患者基線情況更差，而生存結(jié)果更好，間接提示了在CRLM的二線治療中，樹(shù)脂微球比玻璃微球更具有生存優(yōu)勢(shì)。

三線治療中經(jīng)TAS 102和瑞戈非尼治療的患者mOS分別為7.1和6.4個(gè)月，既往研究顯示SIRT作為挽救性療法mOS為10.0-10.6個(gè)月，而此研究為12.5個(gè)月。在此研究中，與一線或二線相比，SIRT用于挽救性治療的≥3級(jí)毒性的發(fā)生率更高，但仍低于TAS 102和瑞戈非尼的既往報(bào)道結(jié)果(后兩者3級(jí)毒性發(fā)生率分別為69%和93%)。此研究中≥3級(jí)膽紅素和白蛋白毒性的發(fā)生率分別為8.4%和3.7%，低于Hickey等的玻璃微球研究(分別為13%和8%)。由此可見(jiàn)，在CRLM的挽救性治療中，樹(shù)脂微球比現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)療法及玻璃微球更具有良好的生存和安全性優(yōu)勢(shì)。

結(jié)語(yǔ)

該研究通過(guò)真實(shí)世界數(shù)據(jù)展示了Y90在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療中的良好療效，特別是用于二線治療，在基線更差的情況下，其生存結(jié)局優(yōu)于玻璃微球的歷史數(shù)據(jù)。目前，SIRT的一線治療證據(jù)尚不充足，未來(lái)需進(jìn)一步探索優(yōu)勢(shì)人群，優(yōu)化治療策略。釔[90Y]微球注射液手術(shù)正在全國(guó)各家醫(yī)院逐步有序地開(kāi)展，相信隨著這項(xiàng)新技術(shù)在中國(guó)大陸的普及，可以為更多的肝腫瘤患者帶來(lái)生存獲益。