2022年6月30日，由中國醫(yī)師協(xié)會核醫(yī)學(xué)醫(yī)師分會青年委員會舉辦的【文獻導(dǎo)讀】(第六期)活動圓滿完成。本次導(dǎo)讀活動由廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院和天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院共同承辦，通過騰訊會議采取線下和線上結(jié)合方式開展, 中國醫(yī)師協(xié)會核醫(yī)學(xué)醫(yī)師分會常委兼治療學(xué)組副組長、廣西核醫(yī)學(xué)醫(yī)師分會主委韋智曉教授為活動進行了開場致辭，高度肯定了【文獻導(dǎo)讀】系列學(xué)術(shù)活動的專業(yè)影響力，感謝青委們對活動的積極支持和踴躍參與，期望大家可以通過【文獻導(dǎo)讀】活動取得滿意的學(xué)習(xí)收獲。廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院李俊紅教授和天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院董華教授共同主持了活動，在第一個文獻導(dǎo)讀的環(huán)節(jié)中，廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院碩士研究生陽宇華(導(dǎo)師：黃盛才教授)分享了2020年1月發(fā)表在The New England journal of medicine雜志(IF=91.253)上的一項III期隨機臨床對照試驗“Teprotumumab for the Treatment of Active Thyroid Eye Disease”該研究報道了胰島素樣生長因子I受體抑制劑替妥木單抗用于活動性甲狀腺眼病的前瞻性III期多中心隨機臨床對照試驗結(jié)果。廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科韋智曉教授和廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科李凱軍教授對該文獻導(dǎo)讀進行了點評，廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院李俊紅教授對第一環(huán)節(jié)進行了學(xué)術(shù)總結(jié)。
本研究的第一作者及通訊作者是來自美國美國洛杉磯Cedars-Sinai Hospital的Raymond S. Douglas。Horizon Therapeutics申辦了本試驗(OPTIC)。OPTIC試驗在美國和歐洲的13個研究中心開展。本試驗的實施是由一家合同研究機構(gòu)(Syneos Health，前身為INC Research)監(jiān)督，獨立的數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會進行了定期評估。
研究背景
甲狀腺眼病又稱格雷夫斯眼眶病或甲狀腺相關(guān)性眼病。女性發(fā)病率為每年1.6例/萬，男性發(fā)病率為每年0.3例/萬，白人比亞洲人更常見，老年男性較年輕人更容易發(fā)生嚴重的眼病。在一些專科臨床中心，高達50%的格雷夫斯病患者可發(fā)現(xiàn)具有臨床癥狀的眼病，眼眶成像顯示70%的Graves病患者眼眶有細微異常。甲狀腺眼病的病程在1～3年后從以炎癥為特征的活動進展期過渡為穩(wěn)定的纖維化期(非活動期)。輕度的病例表現(xiàn)為眼干、流淚增多、局部刺激和眼瞼退縮，嚴重的病例表現(xiàn)為明顯眼球突出、復(fù)視、視神經(jīng)壓迫及可能發(fā)生視力喪失。
在格雷夫斯病和甲狀腺眼病中，眼眶成纖維細胞以及B細胞和T細胞過度表達胰島素樣生長因子I受體(IGF-IR)，而IGF-IR起重要作用。促甲狀腺素受體和IGF-IR形成生理和功能復(fù)合物，導(dǎo)致甲狀腺眼病，包括透明質(zhì)酸積聚和細胞因子表達，而這些會導(dǎo)致眼外肌和脂肪組織炎癥、水腫和腫脹。替妥木單抗是一種全人源單克隆抗體，它可減弱受體發(fā)出的信號，從而阻斷活動性甲狀腺眼病的病理免疫應(yīng)答。
研究方法
從2017年10月24日至2018年8月31日，本研究共計篩選了107例患者，其中83例患者被隨機分組，替妥木單抗組41例，安慰劑組42例，每組有95%的患者完成了治療期。分別每3周1次靜脈輸入替妥木單抗(首次輸入的劑量為10 mg/kg，之后的劑量為20 mg/kg)或安慰劑，共輸入8次，治療持續(xù)21周;治療期的最后一次試驗訪視安排在第24周。并確定了各項研究準則。
研究結(jié)果
第24周時，替妥木單抗組中在眼球突出方面有應(yīng)答的患者百分比高于安慰劑組，要使1例患者在眼球突出方面有應(yīng)答，需要治療的患者人數(shù)為1.36。替妥木單抗組的所有次要結(jié)局均顯著優(yōu)于安慰劑組，包括總體應(yīng)答、臨床活動度評分為0分或1分、眼球突出情況的平均變化、在復(fù)視方面有應(yīng)答以及GO-QOL總分的平均變化。在接受眼眶影像學(xué)檢查的替妥木單抗組6例患者中，觀察到眼外肌縮小或眼眶脂肪量減少，或者同時觀察到這兩者。大多數(shù)不良事件的嚴重程度為輕度或中度;替妥木單抗組發(fā)生了2起嚴重事件，其中1起(輸液反應(yīng))導(dǎo)致患者終止治療。
研究結(jié)論
在活動性甲狀腺眼病患者中，與安慰劑相比替妥木單抗在眼球突出、臨床活動度評分、復(fù)視和生活質(zhì)量方面使患者獲得了較好結(jié)局，嚴重不良事件不常見。
全文總結(jié)
本試驗的結(jié)果表明，在這項對中度至重度活動性甲狀腺眼病進行的24周評估中，在本試驗評價的主要結(jié)局和所有關(guān)鍵次要結(jié)局方面，每3周給藥1次的替妥木單抗的療效顯著優(yōu)于安慰劑。在大多數(shù)患者中，替妥木單抗組的甲狀腺眼病客觀指標和患者報告的生活質(zhì)量均顯著優(yōu)于安慰劑，并且起效迅速,嚴重不良事件不常見。本試驗的局限性包括未進行長期隨訪。但在II期試驗中，對于在眼球突出方面有應(yīng)答和在復(fù)視方面有應(yīng)答的大多數(shù)患者，替妥木單抗療效可保持至48周隨訪時。
思考與體會
替妥木單抗的靶點是胰島素樣生長因子I受體(IGF-IR)，它介導(dǎo)許多重要的細胞過程，如增殖、分化、和細胞功能的維持。在動物研究中，替妥木單抗與胎兒流產(chǎn)、胎兒大小和體重下降以及多種骨骼異常有關(guān)。因此在臨床實踐時需要注意這個藥物的致畸風險。這項臨床試驗通過專門針對活動性甲狀腺眼病的分子發(fā)病機制，可以減少眼球突出和復(fù)視。然而，威脅視力的甲狀腺眼病，如視神經(jīng)壓迫引起的甲狀腺眼病，往往與眼球突出較少相關(guān)。此外，復(fù)視通常在疾病的后期，這被排除在試驗之外。因此，進一步研究纖維化的治療效果以及甲狀腺眼病非突出表型患者的治療值得期待。
總結(jié)與點評
韋智曉教授和李凱軍教授對此文獻導(dǎo)讀進行了點評。認為該III期隨機臨床對照試驗證實了替妥木單抗用于活動性甲狀腺眼病，對各項結(jié)局均迅速起效，在第6周的第一次基線后評估中即可觀察到明顯效應(yīng)，并且患者結(jié)局在24周治療期間持續(xù)改善。同時也指出研究者在前期做了大量基礎(chǔ)實驗和臨床工作，為后期開展大規(guī)模多中心做了很好鋪墊。但本研究在長期隨訪結(jié)果方面存在不足，此外該藥物的致畸風險以及長期的不良反應(yīng)也需要關(guān)注。總結(jié)與點評最后，廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院李俊紅教授進行了總結(jié)，肯定了替妥木單抗在甲狀腺眼病中的運用前景，結(jié)合本文獻從多學(xué)科診療一體化的思路提出了相關(guān)思考，并指出糖皮質(zhì)激素、免疫調(diào)節(jié)劑和眼科手術(shù)相結(jié)合的模式在臨床實踐中具有廣闊的前景。
