靶向放射療法開發(fā)商Molecular Targeting Technologies(簡(jiǎn)稱MTTI)，總部位于美國(guó)賓夕法尼亞州，致力于開發(fā)針對(duì)罕見癌癥的靶向放射治療和診斷方法，目前處于臨床階段。MTTI已經(jīng)獲得美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)的全球獨(dú)家許可，可以商業(yè)化其Evans blue(EB)平臺(tái)技術(shù)專利涵蓋的選定靶向放射性藥物。
放射性藥物也稱核藥，是指含有放射性同位素(核素)，供醫(yī)學(xué)診斷和治療用的一類特殊藥物。根據(jù)medraysintell數(shù)據(jù)，2019年全球核藥市場(chǎng)規(guī)模約60億美元，其中診斷藥物占據(jù)主要市場(chǎng)，但隨著越來越多的治療性藥物上市，將推動(dòng)2030年全球核藥市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到300億美元左右。
MTTI擁有什么樣的技術(shù)平臺(tái)和靶向放射性藥物，能從核藥市場(chǎng)分一杯羹?本文將對(duì)此進(jìn)行介紹。
01 深耕生物制藥領(lǐng)域，團(tuán)隊(duì)經(jīng)驗(yàn)豐富
作為MTTI的首席執(zhí)行官兼董事會(huì)主席，Chris Pak博士在生物制藥行業(yè)擁有三十年經(jīng)驗(yàn)，他曾在生物制藥公司Centocor(現(xiàn)在已被醫(yī)療健康企業(yè)強(qiáng)生收購(gòu))任職，開發(fā)了新型放射性藥物，并參與了12項(xiàng)針對(duì)癌癥和心血管疾病的新藥臨床試驗(yàn)(IND)申請(qǐng)。此外，他發(fā)表了80多篇文章，擁有多項(xiàng)治療和診斷方面的專利。Chris Pak博士獲得了諸多獎(jiǎng)項(xiàng)，比如2019年安永大費(fèi)城地區(qū)年度企業(yè)家、亞洲商會(huì)杰出亞裔美國(guó)人商業(yè)獎(jiǎng)、本富蘭克林新興商業(yè)獎(jiǎng)、紐約州立大學(xué)校友榮譽(yù)榜和2014年中美核醫(yī)學(xué)及分子影像學(xué)會(huì)(CASNMMI)終身成就獎(jiǎng)。
同為董事會(huì)成員的Ji Li博士除了在MTTI擔(dān)任首席運(yùn)營(yíng)官，還是生物技術(shù)公司UFOVAX的總裁、首席執(zhí)行官和聯(lián)合創(chuàng)始人。他曾擔(dān)任法國(guó)特種化學(xué)品公司Rhodia亞太區(qū)研發(fā)副總裁，并在之后成為了并購(gòu)、技術(shù)開發(fā)和制藥事業(yè)部的董事總經(jīng)理。他也是風(fēng)險(xiǎn)投資公司Comway Capital的負(fù)責(zé)人之一，并擔(dān)任多家生物技術(shù)初創(chuàng)公司的董事。
MTTI的科學(xué)顧問團(tuán)隊(duì)由從事多年生物制藥工作的專家組成，包括紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心核醫(yī)學(xué)服務(wù)的臨床主任、新加坡中央醫(yī)院的高級(jí)顧問醫(yī)師、東北大學(xué)布韋藥學(xué)與健康科學(xué)學(xué)院藥物靶向與分析中心主任、亞琛工業(yè)大學(xué)亥姆霍茲應(yīng)用工程中心實(shí)驗(yàn)分子成像研究所負(fù)責(zé)人。
02 聚焦罕見癌癥，研發(fā)新型技術(shù)平臺(tái)
MTTI擁有一個(gè)基于Evans blue (一種偶氮染料，具有與血漿白蛋白高度親和)的新型靶向肽放射治療平臺(tái)EvaTheraTM，用于表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體2型(SSTR2)和αvβ3整合素的腫瘤治療。
EvaTheraTM技術(shù)平臺(tái)對(duì)白蛋白具有很強(qiáng)的親和力，能夠延長(zhǎng)靶向放射性藥物的血液半衰期，并在降低血液清除率，提高吸收率的同時(shí)減少毒性。
EvaTheraTM技術(shù)平臺(tái)目前擁有兩款正在研發(fā)的產(chǎn)品：用于治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NET)的EBTATETM(177Lu-DOTA-EB-TATE)和用于治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的EBRGDTM(177Lu-DOTA-EBRGD)。這兩款產(chǎn)品都已獲得美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)的全球獨(dú)家專利商業(yè)化許可。
EBTATE™(177Lu-DOTA-EB-TATE)
EBTATETM是一種基于EvaTheraTM治療診斷平臺(tái)的長(zhǎng)效生長(zhǎng)抑素類似物，由靶向奧曲酸肽、用于改善生物分布的Evans blue和攜帶放射性核素177Lu的螯合劑組成。 EBTATETM(177Lu-DOTA-EB-TATE)靶向SSTR2的腫瘤，而神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NET)高表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體(尤其是SSTR2)。目前MTTI已經(jīng)獲得FDA的新藥臨床試驗(yàn)(IND)申請(qǐng)，能夠針對(duì)其主導(dǎo)產(chǎn)品EBTATETM(177Lu-DOTA-EB-TATE)在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NET)患者中的安全性和劑量學(xué)進(jìn)行I期臨床研究。 177Lu標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素類似物奧曲肽(177Lu-DOTA-TATE)是目前臨床上應(yīng)用最多的放射性藥物。然而，177Lu-DOTA-TATE可通過腎臟快速地從血液中清除，在腫瘤病灶內(nèi)滯留不良。與177Lu-DOTA-TATE相比，177Lu-DOTA-EB-TATE利用Evans blue結(jié)構(gòu)能可逆性地結(jié)合血漿中的白蛋白，有效延長(zhǎng)其在血液中的半衰期，以增加放射性藥物在腫瘤內(nèi)的靶向聚集和滯留。 MTTI針對(duì)晚期神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的一項(xiàng)前瞻性試點(diǎn)實(shí)驗(yàn)表明，EBTATETM的腫瘤吸收和治療效果均顯著高于對(duì)比療法。 在3個(gè)月內(nèi)，單次低劑量(19.5mCi)的EBTATETM治療顯著減小了胰腺和肝臟腫瘤的體積。
EBRGD™(177Lu-DOTA-EBRGD)
EBRGDTM是一種基于EvaTheraTM治療診斷平臺(tái)的放射治療藥物，使用Evans blue靶向表達(dá)αvβ3 整合素的腦腫瘤，包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和非小細(xì)胞肺癌。 調(diào)查概念驗(yàn)證的早期研究表明，與沒有Evans blue的NOTA-RGD或DOTA-RGD綴合物相比，177Lu-DOTA-EBRGD的腫瘤吸收顯著改善。此外當(dāng)與PD-L1檢查點(diǎn)抑制劑或免疫療法聯(lián)合使用時(shí)，177Lu-DOTA-EBRGD還被證明可協(xié)同延長(zhǎng)生存期并減少結(jié)直腸腫瘤體積。 EBRGDTM靶向表達(dá)αvβ3整合素的腫瘤，主要表現(xiàn)出以下三點(diǎn)優(yōu)勢(shì)：
MTTI計(jì)劃在2022年進(jìn)行EBRGDTM的新藥研究申請(qǐng)(IND)，并進(jìn)行第一階段臨床試驗(yàn)。 近期，MTTI與放射性制藥公司Isotopia Molecular Imaging(IMI)以及放射性同位素供應(yīng)商Monrol達(dá)成合作，獲得無載體Lu-177的穩(wěn)定供應(yīng)，以支持其靶向放射治療產(chǎn)品的臨床開發(fā)。此外，放射性藥物開發(fā)制造商Evergreen將幫助MTTI生產(chǎn)EvaTheraTM平臺(tái)的放射性藥物。
03 多管齊下，研發(fā)診斷類核藥
除了治療類核藥，MTTI還有多款診斷類核藥，其中FGA和TDURA為主要產(chǎn)品，用于腫瘤對(duì)藥物治療反應(yīng)的早期檢測(cè)。
FGA(18F-Fluoroglucaric Acid)
FGA(18F-Fluoroglucaric Acid)即用放射性同位素F-18標(biāo)記的葡糖二酸，是一種用于評(píng)估癌癥診斷和治療的PET顯像劑，屬于診斷類核藥。18F-FDG專門針對(duì)死細(xì)胞，除了用于早期檢測(cè)腫瘤對(duì)藥物治療的反應(yīng)，還可用于心血管疾病，比如急性心肌梗塞和腦卒中的早期成像。目前MTTI已獲得美國(guó)專利商標(biāo)局授予的18F-FDG專利。
TDURA(99mTc -hynic-duramycin)
TDURA(99mTc -hynic-duramycin)是一種能夠可視化死亡細(xì)胞的顯像劑。細(xì)胞死亡時(shí)，磷脂酰乙醇胺(PE)會(huì)從細(xì)胞內(nèi)翻轉(zhuǎn)到細(xì)胞外，因此TDURA在進(jìn)入人體后和PE相結(jié)合，并發(fā)射伽馬射線，可通過在伽馬相機(jī)呈現(xiàn)垂死/已死細(xì)胞的圖像，表現(xiàn)出高親和力、快速穿透和清除等優(yōu)勢(shì)。TDURA獲得了核醫(yī)學(xué)與分子影像學(xué)會(huì)(MI Labs)2017年度成像一等獎(jiǎng)和重新定義早期投資研討會(huì)(RESI Boston)2017年度創(chuàng)新挑戰(zhàn)二等獎(jiǎng)。 MTTI已經(jīng)獲得了歐洲聯(lián)邦藥品和健康產(chǎn)品局(FAMHP)批準(zhǔn)的TDOURA第一階段臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，該試驗(yàn)將評(píng)估TDOUR在晚期結(jié)直腸癌(CRC)患者中的安全性、劑量測(cè)定和治療反應(yīng)。
04 國(guó)產(chǎn)醫(yī)用同位素Lu-177及相關(guān)放射性藥物未來可期
Lu-177是國(guó)際原子能機(jī)構(gòu)(IAEA)推薦的治療放射性同位素，Lu-177結(jié)合各種靶向分子實(shí)現(xiàn)多種全身轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤疾病的治療是目前醫(yī)學(xué)界公認(rèn)具有革命性前景的方案。
2019年，我國(guó)對(duì)Lu-177的用量達(dá)到了50居里/年，年需求量增長(zhǎng)率為30%，需求增長(zhǎng)率在國(guó)內(nèi)主要醫(yī)用同位素中排名第一。但由于受到觀念意識(shí)、能力瓶頸與政策障礙等多重因素的制約，長(zhǎng)期以來，國(guó)內(nèi)的Lu-177全部依賴進(jìn)口。直到2020年，中國(guó)工程物理研究院研發(fā)出具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的無載體Lu-177產(chǎn)品，中國(guó)才打破了該核素一直依賴進(jìn)口的局面。然而現(xiàn)階段177-Lu在國(guó)內(nèi)只能實(shí)現(xiàn)小批量生產(chǎn)，僅滿足國(guó)內(nèi)5%的需求，仍有很大的發(fā)展空間。
放射性同位素Lu-177依賴進(jìn)口的現(xiàn)實(shí)，帶來了國(guó)際供應(yīng)緊缺、產(chǎn)品訂貨周期長(zhǎng)、產(chǎn)品衰變損耗、價(jià)格昂貴等附屬問題，使得Lu-177未能在中國(guó)臨床科室得到很好的推廣和應(yīng)用。國(guó)際上用于治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的Lu-177標(biāo)記的奧曲肽(177Lu-DOTATATE)、治療前列腺癌的特異膜抗原抑制劑(177Lu-PSMA-617)等特效放射性藥物尚未引進(jìn)，我國(guó)也缺乏Lu-177對(duì)應(yīng)的自主原創(chuàng)性放射性藥物。 2021年，國(guó)家原子能機(jī)構(gòu)聯(lián)合科技部等7部門正式發(fā)布《醫(yī)用同位素中長(zhǎng)期發(fā)展規(guī)劃(2021-2035年)》(以下簡(jiǎn)稱《規(guī)劃》)，這是我國(guó)首個(gè)針對(duì)核技術(shù)在醫(yī)療衛(wèi)生應(yīng)用領(lǐng)域發(fā)布的綱領(lǐng)性文件，對(duì)提升醫(yī)用同位素相關(guān)產(chǎn)業(yè)能力水平、保障健康中國(guó)戰(zhàn)略實(shí)施具有重要意義。
《規(guī)劃》對(duì)于Lu-177的國(guó)產(chǎn)化發(fā)展做出了詳細(xì)的任務(wù)部署：要逐步恢復(fù)Lu-177等醫(yī)用同位素的生產(chǎn);掌握無載體Lu-177輻照及純化等研制技術(shù);開展177Lu-DOTATATE、177Lu-PSMA-617等國(guó)外臨床應(yīng)用成熟的放射性診療藥物技術(shù)研發(fā);形成3-4條Lu-177規(guī)?；a(chǎn)線，年產(chǎn)量約5000居里。
我國(guó)Lu-177尚未實(shí)現(xiàn)大規(guī)模國(guó)產(chǎn)化，仍缺乏對(duì)應(yīng)的自主原創(chuàng)性放射性藥物，未來有望借助政策優(yōu)勢(shì)，實(shí)現(xiàn)進(jìn)一步的突破。
