論文簡介與結果
建立新型的癌癥治療方式是 21 世紀的一項重大的健康方面的挑戰。盡管電子被廣泛用于產生放射治療的 X 射線，但它們一般不直接用于照射。醫院用于生產X射線的小型醫用電子直線加速器的能量范圍有限，低能電子的穿透范圍有限。它們只能直接用于治療淺表腫瘤，迄今為止臨床適用性有限。最近，涉及超高劑量率電離輻射(平均劑量率高于 100 Gy/s)的研究，稱為 FLASH 放射治療 (FLASH-RT)，發現了一些意想不到的潛在治療益處，在放射腫瘤學領域引起了極大的興奮。數據顯示，與傳統放射治療相比，FLASH-RT 提供了顯著的正常組織保留，而不會影響腫瘤控制。FLASH 效應似乎存在于各種電離輻射中，但考慮到電子直線加速器可以傳送的高電流和由此實現的非常高的劑量率，電子的使用看起來特別有前途，而且對于相對較大的輻射場也是如此。同時，由于具有更高能量的電子可以深入患者體內，因此研究使用超高能 (50-250 MeV) 電子 (VHEE) 束進行放射治療的想法引起了人們的興趣，即使對于非 FLASH 劑量率也是如此。VHEE 療法的優點是電子的深度劑量分布比 X 射線給出的準指數劑量更平坦，對組織不均勻性不如 X 射線和質子束敏感，此外，傳遞的電子(以及質子和其他帶電粒子)可能會以 X 射線無法實現的方式聚焦和控制。VHEE 直線加速器當然比醫用電子直線加速器更長且成本更高，但與質子或離子加速器相比更有利。高梯度加速的最新進展，以及基于等離子體的新型加速方案的未來前景，使非常緊湊的機器的實現成為可能。事實上，該領域可以從 CERN 在加速器方面的專業知識中獲益匪淺，尤其是在 CLIC 研究中開發的高梯度電子加速方面的專業知識。CLEAR 用戶設施還通過其高電流 200 MeV 電子束為實驗性 VHEE 和 FLASH 研究提供了獨特的機會。
CLEAR設施
CLEAR 是一個多功能的 200 MeV 電子直線加速器，后跟一個 20 m 的實驗光束線，它在 CERN 中作為一個多用途的用戶設施運行。基于廣泛的內部和外部用戶社區，CLEAR 的主要重點是 CERN 現有和未來可能的機器的通用加速器研發和組件研究。該計劃涵蓋了歐洲粒子物理戰略確定的兩個首要任務，即用于升級大型強子對撞機及其噴射器鏈的加速器組件的原型設計和驗證，以及高梯度加速方法的研究。后者包括線性加速器的 X 波段研究以及基于等離子體的技術和太赫茲源等新概念。CLEAR 還提供用于輻射測試的光束，這項活動始于與歐洲航天局 (ESA) [8] 的合作框架內，但迅速擴展到醫學應用研究。
早期實驗
與曼徹斯特大學小組合作，在 CLEAR 中首次將 VHEE 用于放射治療 (RT) 潛在用途的實驗活動已于 2017 年開始，即當時新批準的設施中的第一束束后幾周，并于 2018 年繼續進行。最初的重點是對水體模型中劑量沉積分布的實驗驗證，將測量結果與理論模型進行比較，以及研究不均勻性的影響。水體模被 156 MeV 光束照射，并使用輻射敏感的 EBT-XD Gafchromic 薄膜在不同深度記錄橫向劑量分布。將劑量測定實驗的結果與 TOPAS/GEANT4 Monte Carlo 代碼的模擬結果進行比較，顯示出非常好的一致性，從而對模型進行了首次驗證。這些測試是在體模中重復插入不同材料和幾何形狀的塊。這些實驗證實了模擬的預測，顯示了異質介入介質的 VHEE 劑量分布變化相對較小(對于密度為 0.01-2.2 g/cm3 的 2 cm 厚長方體插入物，中心平面的劑量變化小于 5~8%)，尤其是與其他放射治療方式的預測相比(中心平面的劑量變化分別高達質子束和光子束最大劑量的 100% 和 74%)。這些發現表明，VHEE 光束有可能成為一種可靠的放射治療模式，用于治療肺、腸或子宮頸等高度不均勻和可移動區域的腫瘤。
聚焦VHEEs束流
單個、寬、準直的 VHEE 光束的深度劑量分布是準均勻的，這可能導致健康組織過度曝光。然而，控制患者深度劑量分布的一種潛在方法是使用磁性裝置將光束聚焦并將劑量集中在腫瘤區域，同時將劑量分散到周圍的健康組織中。聚焦輻射束還可用于精確瞄準腫瘤的缺氧區域，這將提高放療的療效。2019 年 10 月，來自斯特拉斯克萊德大學和曼徹斯特大學的兩個小組在 CLEAR 中進行了獨立實驗，旨在對所提出的方法進行原理驗證演示故意修改了 CLEAR 光束線，以便允許將水模體放置在光束線的位置，在該位置可以通過四極桿三重態實現具有一些合理可調性的強聚焦。在水模體后面安裝了一個臨時垃圾場(見圖 1)。
不幸的是，由于束流光學的局限性，實驗中在橫向與縱向不太可能都獲得強聚焦的效果。水模體安裝在一個可移動的舞臺上，以允許通過 YAG 屏幕在通道和空中光束尺寸測量之間進行多次照射。盡管如此，在不同的聚焦和束能量條件下，兩組都獲得了深度劑量分布形狀的確認，與模擬非常吻合。特別是，斯特拉斯克萊德大學小組測量了聚焦到水體模型中的 158 MeV 和 201 MeV 電子束的深度劑量分布，并證明了 5~6 cm 深度的軸上劑量增強，驗證了聚焦 VHEE 束的理論預測：將劑量集中到組織深處的一個明確定義的體積中，將遞送到周圍組織的劑量分布在更大的體積中。
高劑量率劑量學
為了使 VHEE、FLASH 和其他高劑量率 RT 模式直接適用于臨床環境，標準劑量學協議的開發和合適探測器的表征至關重要。特別是到目前為止，FLASH 研究中的劑量測量是使用被動方法獲得的，如放射變色薄膜和丙氨酸，需要輻照后處理，而臨床實踐需要實時劑量測定。如今，實時 RT 劑量測定的標準是基于二級標準電離室的使用。然而，盡管尚未對 VHEE 光束進行系統研究，但已經表明電離室隨著劑量率的增加而表現出顯著的復合效應。兩個獨立的在 CLEAR 中的合作進行了此類研究，使用不同類型的電離室并將它們與其他有源和無源檢測器進行比較。第一項研究表明 Roos 電離室中的絕對復合因子強烈依賴于每脈沖劑量，并導致顯著的校正因子以及隨后的不確定性問題。提出的一種可能的解決方案是使用具有較小電極間距或圓柱形腔體形狀的電離室幾何形狀，其中在較低電壓下增加的電場強度應導致更有效的電荷收集效率和更低的復合效應。第二項研究使用位于水體模型中的高級 Markus 電離室，并使用放射變色薄膜作為對照。它還顯示了腔室的重要收集效率損失(效率低至約 30%，與預期相符)以及極性效應。結果表明，如果引入額外的程序，包括飽和效應的表征和校正，則有可能在高劑量率束條件下進行可靠的電離室劑量測定。考慮到開發用于高劑量率 VHEE/FLASH-RT 劑量測定的可靠程序和設備，這兩項研究為各種進一步的劑量測定研究奠定了基礎。
高劑量率的生物效應
盡管 FLASH 效應的健康組織保留和腫瘤控制方面的證據現在對于低能電子和其他電離束來說是豐富的，并且臨床前成功的皮膚癌患者治療已經在CHUV-Lausanne 和臨床試驗即將開始，但在高能電子的情況下仍然沒有直接的FLASH實驗證明。CLEAR 與 CHUV-Lausanne 合作進行了實驗測試，以驗證高劑量率 VHEE 輻照相對于斑馬魚卵的常規緩慢劑量遞送的不同效果。用 10 Gy 范圍內的不同劑量以兩種不同的模式(快速和緩慢劑量遞送)對一批受精卵進行輻照，并在接下來的幾周內將它們與對照未輻照樣品進行比較。不幸的是，所提供的劑量穩定性和樣品的統計特性不足以得出確切的結論，超出了證據與 FLASH 保留效應相容的程度。在對劑量輸送設置和實驗程序進行改進后，計劃在今年晚些時候進行進一步的測試。最近，CLEAR 與曼徹斯特大學合作，首次使用 VHEE 進行質粒 DNA 照射。在干燥和水性環境中測量 DNA 損傷率，以確定 99% 的總 DNA 斷裂是由間接影響引起的，這與其他已發表的質子和光子測量結果一致。沒有觀察到作為劑量率函數的損傷率的顯著變化，表明在質粒照射的納米尺度上不存在 FLASH 效應。這被認為是 VHEE 放射治療臨床實施的關鍵初始臨床前步驟。
實驗提升
在過去的幾年中，我們對醫學輻照研究也做出了一些重要的改進，例如更高和更穩定的束電荷、散射體產生的更大束、額外的診斷，并且最近開始了一個開發新操作技術的項目，以實現更快和系統化不同條件下的樣品輻照。CLEAR 中最先進的劑量學測試程序遵循以下步驟：1) 手動定位和對齊(使用線性平臺)。一些樣品被放置在載物臺上，并根據需要在光束軸上移動以進行照射。2) 輻照加速器設置。3) 輻照。4)進入實驗大廳，需要輻射防護(RP)專家的介入，從光束關閉開始至少等待30分鐘。5) 輻照樣品的檢索。6) 樣品的后處理。這樣的過程漫長而乏味。一次只能照射一小組樣本，并且每次訪問都需要一個完整的光束關閉程序。關閉和重新建立光束條件也可能導致連續照射條件的不可忽略的擾動，可能需要新的光束設置。為了在不進入大廳的情況下進行更多測試，目前正在開發遠程定位系統。安裝并測試了不同版本的系統。開發了第一個系統，可容納許多 Gafchromic 薄膜并允許一次進行多次照射。然而，這樣的系統僅適用于固定膠片而不適用于其他類型的樣品。因此，使用意大利協會 GMEE [23] 的資助，設計了一個具有四個自由度的新機器人系統，目前正在開發中。調試中的系統圖片如圖 2 所示。該機器人系統基于三個線性平移臺和一個由伺服電機控制的 3D 打印抓取器，并將在光束線中進行短期測試。
總結
CERN 的 CLEAR 用戶設施擁有 60 - 230 MeV 范圍內的高電荷電子束，為 VHEE/FLASH 放射治療的實驗研究提供了迄今為止獨一無二的機會。自開始以來，與許多研究小組合作進行了一系列實驗，在測量水體模中的劑量沉積分布和不均勻性的影響、光束聚焦對劑量沉積分布的影響、高劑量率劑量學和高劑量率的生物學效應方面獲得了前沿結果。實驗條件的一些改進已經或正在進行中，并且正在計劃進一步的實驗。VHEE/FLASH 活動已牢固確立為未來幾年 CLEAR 實驗計劃的主要部分
