日前，國際離子治療聯(lián)合會(huì)(PTCOG)頭頸癌小組委員會(huì)發(fā)布共識(shí)指南。在這份共識(shí)指南中，研究人員討論了頭頸部腫瘤質(zhì)子治療實(shí)施過程中的挑戰(zhàn)和障礙，根據(jù)疾病部位報(bào)告了支持證據(jù)，并總結(jié)頭頸部腫瘤質(zhì)子治療目前和未來的努力和建議。原文發(fā)表于International Journal of Particle Therapy雜志。前兩期為大家分享了《頭頸部腫瘤質(zhì)子治療共識(shí)指南(一)：鼻咽癌》、《頭頸部腫瘤質(zhì)子治療共識(shí)指南(二)：再程放療及鼻竇癌》，本期為大家?guī)眍^頸部腫瘤術(shù)后質(zhì)子放療及口咽癌的質(zhì)子治療。
術(shù)后放療
與調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)相比，術(shù)后質(zhì)子治療在劑量學(xué)上有更好的優(yōu)勢(shì)(提高靶區(qū)覆蓋率，或減少危及器官劑量)，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為提高局部腫瘤控制率或減少治療相關(guān)毒性反應(yīng)(如涎腺癌的同側(cè)治療和口咽癌的治療)。
美國紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心(MSKCC)Romesser等人比較了IMRT和質(zhì)子治療同側(cè)涎腺癌的療效。研究納入了41例患者，這些患者中37例接受了術(shù)后同側(cè)IMRT(23例)和質(zhì)子治療(18例)。這兩種治療方式有相似的靶區(qū)體積覆蓋率，但與質(zhì)子治療相比，IMRT患者腦干(29.7 Gy vs. 0.6 GyRBE，P<0.001)、脊髓(36.3 Gy vs. 1.9 GyRBE，P<0.001)的中位最大劑量和口腔平均劑量(20.6 Gy vs. 0.94 GyRBE， P<0.001)均顯著高于質(zhì)子治療。與IMRT相比，質(zhì)子治療患者≥2級(jí)急性味覺障礙(5.6% vs. 65.2%，P<0.001)、粘膜炎(16.7% vs. 52.2%，P=0.019)和惡心(11.1% vs. 56.5%，P=0.003)的發(fā)生率更低。雖然數(shù)據(jù)是回顧性的，但這些有臨床意義的終點(diǎn)的差異是3～10倍。
在一項(xiàng)口咽癌患者術(shù)后質(zhì)子治療和IMRT治療計(jì)劃的比較研究中，原發(fā)部位和雙側(cè)頸部均被納入靶區(qū)，與質(zhì)子治療計(jì)劃相比，IMRT計(jì)劃對(duì)口腔(17.7 Gy vs. 2.9 GyRBE，P<0.001)、對(duì)側(cè)腮腺(18.0 Gy vs. 13.6 GyRBE，P<0.001)和對(duì)側(cè)頜下腺(36.1 Gy vs. 32.5 GyRBE，P=0.03)的平均劑量顯著更高。
MSKCC目前正在進(jìn)行一項(xiàng)開放和累積式的臨床研究，是一項(xiàng)質(zhì)子與光子放射治療單側(cè)頭頸部腫瘤的II期隨機(jī)臨床研究(NCT029235870)。本研究隨機(jī)分配132例需要單側(cè)頸部放療的患者，接受60～66 Gy劑量的IMRT或質(zhì)子治療，主要結(jié)果為≥2級(jí)急性黏膜炎患者的數(shù)量。
關(guān)于口咽癌的臨床結(jié)果， 美國賓夕法尼亞大學(xué)Sharma等人報(bào)道了接受質(zhì)子治療與IMRT的術(shù)后口咽癌患者的生活質(zhì)量結(jié)果。在64例患者中(33例接受容積調(diào)強(qiáng)弧度治療，31例接受質(zhì)子治療)，與光子放療相比，質(zhì)子治療顯著降低了對(duì)正常器官的劑量，特別是對(duì)唾液腺和口腔的劑量，頭頸部治療有效性得分較高，總體生活質(zhì)量也較高。放療結(jié)束后6個(gè)月，質(zhì)子治療顯著改善了口干和食欲兩項(xiàng)生活質(zhì)量指標(biāo)最。在賓夕法尼亞大學(xué)(NCT02159703)和Mayo Clinic(NCT02736786)完成的口咽癌患者經(jīng)口部手術(shù)后僅應(yīng)用黏膜保留質(zhì)子治療頸部的前瞻性研究中，質(zhì)子治療顯著降低了中線結(jié)構(gòu)(如口腔和咽軸)的劑量，并且對(duì)切除的原發(fā)腫瘤瘤床的粘膜有顯著的劑量保護(hù)作用。
總之，使用質(zhì)子治療輔助放療，即使在不需要雙側(cè)頸部放療的情況下，也可以降低毒性反應(yīng)和提高生活質(zhì)量。因此，質(zhì)子術(shù)后治療是有前景的，應(yīng)該被考慮。
口咽癌
口咽癌患者具有良好的預(yù)后和長(zhǎng)期生存率，但I(xiàn)MRT的晚期毒性水平高，因此口咽癌是使用質(zhì)子治療減輕毒性反應(yīng)的適應(yīng)證。它是可以應(yīng)用質(zhì)子照射新技術(shù)測(cè)試和實(shí)施的一個(gè)模型，例如，多野優(yōu)化(MFO)IMPT魯棒性優(yōu)化的概念首次在口咽癌中進(jìn)行了測(cè)試。該概念使得筆形束掃描(PBS)質(zhì)子治療在靶區(qū)覆蓋和器官劑量保護(hù)方面獲得最大潛在益處。將多野優(yōu)化與單野優(yōu)化進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)多野優(yōu)化改善了臨床靶區(qū)的覆蓋和均勻性，同時(shí)改善了咽部收縮肌和喉部等關(guān)鍵結(jié)構(gòu)的劑量保護(hù)。魯棒性多野優(yōu)化現(xiàn)已應(yīng)用于臨床系統(tǒng)，并被用于質(zhì)子治療計(jì)劃和治療遞送。
如上所述，從臨床角度來看，術(shù)后口咽癌質(zhì)子治療似乎優(yōu)于IMRT，患者報(bào)告的結(jié)果和生活質(zhì)量都有所提高。MD安德森癌癥中心(MDACC)對(duì)150例口咽癌患者(50例IMPT，100例IMRT)進(jìn)行了病例匹配分析，調(diào)查了兩種治療方式的臨床結(jié)果。雖然兩種治療方式的總生存率無差異，但接受IMPT的患者在3個(gè)月時(shí)出現(xiàn)3級(jí)體重減輕或G管引入的可能性較小(比值比[OR]=0.44;95%置信區(qū)間[CI]：0.19～1.0)或治療后1年(OR=0.23;95%CI：0.07～0.73)。在美國和英國，關(guān)于對(duì)口咽癌IMPT和IMRT的前瞻性多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢谶M(jìn)行中。這項(xiàng)美國多中心試驗(yàn)由MDACC(NCT01893307)牽頭，是一項(xiàng)III期研究，共有440例局部晚期口咽癌患者接受器官保護(hù)放化療，隨機(jī)選擇IMRT和IMPT。臨床試驗(yàn)的主要結(jié)果是比較兩種治療技術(shù)的3年無進(jìn)展生存率，次要結(jié)果包括患者報(bào)告結(jié)果、醫(yī)生報(bào)告毒性反應(yīng)、生活質(zhì)量、成本效益的經(jīng)濟(jì)分析及3～5級(jí)晚期毒性反應(yīng)的發(fā)生率及嚴(yán)重性。英國國家衛(wèi)生系統(tǒng)最近啟動(dòng)了第一個(gè)前瞻性隨機(jī)質(zhì)子治療臨床試驗(yàn)(TORPEdO，使用質(zhì)子治療口咽癌使毒性降低)。這是一項(xiàng)III期、多中心、隨機(jī)對(duì)照研究，研究對(duì)象為明確需要器官保護(hù)的放化療和雙側(cè)頸部治療的口咽癌患者?；颊唠S機(jī)分配進(jìn)行IMRT和IMPT，主要研究結(jié)果為治療相關(guān)晚期毒性反應(yīng)。
總之，考慮到減輕長(zhǎng)期毒性反應(yīng)對(duì)預(yù)期口咽癌長(zhǎng)期幸存者的重要性，當(dāng)需要放療時(shí)，應(yīng)考慮質(zhì)子治療(或作為單一治療，與器官保護(hù)化療聯(lián)合;或作為輔助治療)。對(duì)于上述提到的一些情況，強(qiáng)烈建議參與上述臨床試驗(yàn)。當(dāng)參與試驗(yàn)不可行時(shí)，考慮到現(xiàn)有(非隨機(jī))數(shù)據(jù)已表明質(zhì)子治療可以提高治療比，建議盡可能使用質(zhì)子治療。
表1. 按部位/適應(yīng)證相關(guān)結(jié)果和建議。
表2. 目前質(zhì)子治療頭頸部腫瘤的臨床試驗(yàn)研究。
未來方向與結(jié)論
質(zhì)子治療是頭頸部腫瘤治療一種安全可靠的方法。根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)，與IMRT相比，優(yōu)越的劑量適形性和器官保護(hù)能力與改善患者預(yù)后相一致，這表明質(zhì)子治療可能最終被證明是更劃算的方式。表1按疾病部位/適應(yīng)證總結(jié)了相關(guān)調(diào)查結(jié)果和建議。需要收集和公布確定性證據(jù)，以解決目前限制患者獲得治療的障礙。在IMRT不能滿足正常器官劑量限值的情況下，應(yīng)考慮質(zhì)子治療。對(duì)于上述提到的情況，強(qiáng)烈建議參與臨床試驗(yàn)(表2)，特別是質(zhì)子治療與IMRT比較的III期隨機(jī)臨床試驗(yàn)。當(dāng)參與臨床試驗(yàn)不可行時(shí)，像基于模型的預(yù)測(cè)方法也可讓臨床醫(yī)生在質(zhì)子治療可用性有限的情況下確定最有可能從質(zhì)子治療中獲益的患者。
