日前，國際離子治療聯合會(PTCOG)頭頸癌小組委員會發布共識指南。在這份共識指南中，研究人員討論了頭頸部腫瘤質子治療實施過程中的挑戰和障礙，根據疾病部位報告了支持證據，并總結頭頸部腫瘤質子治療目前和未來的努力和建議。原文發表于InternationalJournal of Particle Therapy雜志。本期為大家帶來頭頸部腫瘤質子治療實施的挑戰和障礙及鼻咽癌的質子治療。
前言
外照射放射治療(EBRT)是頭頸部腫瘤一種成熟的治療方法。它可以有效地作為一種單一方式用于早期癌癥和晚期疾病，也可與用于保護器官的化療或術后治療相結合，以提高局部控制率和總體生存率。然而，由于毗鄰正常組織，頭頸部區域的放射治療可能伴有嚴重的急性和晚期毒性反應，這可能對治療后的生活質量產生負面影響。這是一個令人擔憂的問題，特別是考慮到與人乳頭瘤病毒相關的口咽癌的流行會影響相對年輕和健康的患者。對于這些患者，治療和治愈后的形態、功能和生活質量至關重要。
質子束具有獨特的物理特性，通過布拉格峰效應可在有限區域內提供絕大部分的輻射劑量，避免了對正常組織不必要的輻射。因此，可能導致較低的治療相關發病率。正因如此，質子治療才有希望。然而，盡管質子治療在物理和劑量學上有明顯的優勢，但可靠的臨床數據滯后，造成這種情況的原因是多方面的。
實施的挑戰和障礙
購買、建造、安裝和運營質子治療中心所需的前期投資和融資成本很高是質子治療廣泛實施和被認可的一個重要障礙。即使是建造成本較低的單室質子中心，如此重大投資也會帶來巨大的財務風險。此外，與質子治療相關的更高的治療費用和報銷，加上缺乏最高水平的證據，進一步阻礙了其更廣泛的應用。由于這些原因，即使世界范圍內有越來越多的質子治療中心已運營，質子治療的可用性仍然有限。
越來越多的證據表明，質子對于高危頭頸部腫瘤的治療可能經濟有效。對于年輕口咽癌患者，質子治療可顯著降低長期發病率，降低長期醫療成本(解決治療相關并發癥)，提高復工率和生產率，從而使患者和社會獲益最大化。盡管如此，美國絕大多數患者仍然不報銷質子治療的費用。保險的批準與否已被確定為患者獲得質子治療最重要的障礙之一。因為這需要增加資源的利用，包括臨床醫生需要耗費時間去試圖獲得批準，這也經常嚴重延誤患者開始治療的時間。
一般來說，需要通過隨機臨床試驗來最優地確定不同適應證質子治療的最佳使用。另一方面，評估質子治療的替代方法已開發出來，如基于模型的方法，并且已在荷蘭等城市常規使用。在應用基于模型的方法時，選擇接受質子治療的患者是基于預期質子治療減少治療相關并發癥的可能性(相對于光子調強放療[IMRT])。美國國家癌癥研究所(NCI)等研究機構已投入大量資源和資金來支持質子治療與IMRT的多項隨機臨床試驗。然而，由于保險公司拒絕對納入研究的患者進行質子治療報銷，以及由于患者和/或提供者之間缺乏平衡而不愿入組，以致這些試驗的入組一直受到阻礙。若想確定質子治療的最佳應用，就必須努力改善參與這些重要隨機試驗的患者的獲取、鼓勵登記和提高保險覆蓋范圍。
鼻咽癌
放射治療的進展，如IMRT和全身性治療(如誘導化療)，由于其較高的局部和全身控制率及長期生存率，為局部晚期和非轉移性鼻咽癌患者帶來了良好的結果。然而，IMRT系列報道中，>3級急性毒性反應率為24%～41%，>3級晚期毒性反應率為12%～15%。因此，使用質子治療改善正常器官保護和降低急性和晚期毒性發病率，同時保持良好的疾病結果，是潛在的應用。
對于鼻咽癌質子放療的初步研究集中在計劃比較和基于模型的毒性預測。意大利特倫托質子治療中心的Widesott等人對6例患者進行了調強質子治療(IMPT)和螺旋斷層(TOMO)放療的比較，發現靶區覆蓋和劑量均勻性的結果基本一致，但質子治療對正常結構如腮腺、食管和喉部有顯著的保護作用，降低了腮腺正常組織并發癥的發生率。瑞典薩爾格林斯卡大學附屬醫院的Taheri-Kadkhoda等人比較了8例患者IMPT和IMRT的結果，報告中兩種技術對靶區的平均劑量相當，但IMPT改善了腫瘤覆蓋率和適形性，且IMPT對多個危及器官(OARs)的平均劑量顯著降低。
關于鼻咽癌質子治療與IMRT的非隨機對比數據已被報道。美國Emory大學Winship癌癥研究所的McDonald等人評估了40例鼻咽癌或副鼻竇癌患者的急性毒性反應，并將三維適形質子放射治療(均勻掃描)與IMRT進行了比較。與接受IMRT的患者相比，接受質子治療患者重要器官的保護有所改善，放療結束時使用緩解疼痛的阿片類藥物的需求也相應的降低，放療結束時及治療三個月后胃造口術管的依賴率也較低。美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的Holliday等人報道了一項匹配的病例對照研究，20例IMPT患者匹配10例IMRT患者。接受IMPT的患者胃造口管(G管)置入率顯著降低(20% vs. 65%)，質子治療后口腔平均劑量減少至26 Gy以下，這與胃造口管的置入量減少相關。
目前正在進行的一項隨機臨床試驗是比較光子和質子放射治療鼻咽癌。上海市質子重離子醫院正在進行一項對新診斷疾病患者進行光子與質子放射治療的隨機II期臨床試驗(NCT04528394)。計劃納入136例患者，兩組患者在接受初始56 Gy劑量超過28個分次照射后，通過碳離子繼續進行推量照射。試驗的主要終點是患者治療6個月后出現>2級口腔干燥的發生率。
鑒于鼻咽部的復雜解剖位置鄰近關鍵器官(如視神經結構、腦干、耳蝸和顳葉)，以及靶區覆蓋的范圍，建議采用最先進的質子治療計劃和束流遞送方式。魯棒性優化中采用多野IMPT優于單野優化，推薦使用多野優化。此外，考慮到顱底解剖的潛在每日變化，及疾病反應引起的解剖變化，需要采用高質量的每日解剖成像(如錐形束CT[CBCT])來以保證質量，并確定是否以及何時需要調整計劃。
綜上所述，考慮到使用最先進的非質子放射技術治療鼻咽癌的發病率，質子治療可用于改善對正常組織的保護作用，從而降低毒性反應。目前的研究，如IMPT與IMRT比較的隨機臨床試驗，以及其他側重于縱向數據收集和患者結果報告的研究，將繼續為質子治療對改善鼻咽癌患者的治療比和結果的潛在影響提供證據。
