部分乳腺照射
建議：質子治療是部分乳腺照射(PBI)適應證患者的一種可選治療方式。如果可以，應考慮進行臨床試驗(LE 3, B級)。
加速部分乳房照射(APBI)已成為良好早期乳腺癌患者的標準治療方式。現(xiàn)代短程光子放療和近距離放射治療取得了良好的治療效果。大量研究表明，與光子放療相比，質子治療減少了靶區(qū)外的正常乳腺、心臟和肺的照射劑量;與近距離放射治療APBI相比，質子治療減少了心肺的照射和劑量不均勻性。對于內側腫瘤患者的正常組織保護最為明顯。光子放療中對靶區(qū)外正常乳腺組織劑量的減少與APBI后美容效果的改善有關。
一些前瞻性質子APBI研究結果已被報道(表3)。Loma Linda大學的研究人員進行了一項II期臨床試驗，其中100例患者接受了多野、俯臥位、被動散射質子治療，總劑量為40 Gy(RBE)，分次數(shù)為10次。中位隨訪時間5年，乳腺內無復發(fā)生存率為97%，無≥3級急性皮膚毒性反應。晚期毒性只有7例1級毛細血管擴張。隨訪的5年中，超過90%的患者接受了美容治療;患者報告的美容效果相對良好，無隨時間惡化的證據(jù)。一項多中心Ⅱ期合作研究采用相同劑量分割方案，3年的隨訪結果也展示出相對良好的結果。
表3. 質子治療PBI臨床研究
麻省總醫(yī)院進行的一項APBI臨床試驗納入少量接受質子治療的患者。APBI采用雙散射質子治療(n=19)或光子3D-CRT(n=79)。處方劑量為32 Gy(RBE)，分次數(shù)為8次。質子治療組心臟的平均和最大劑量、D5%、D10%和D20%均顯著低于光子放療組。此外，質子治療組同側肺的平均和最大劑量、D5%、D10%和D20%更低，并且對靶區(qū)外正常乳腺的保護更好。兩組患者7年局部失敗發(fā)生率和美容效果無顯著差異。然而，質子APBI與醫(yī)生報告的嚴重晚期皮膚毒性反應和不良美容效果相關，可能與單個質子射野的使用和分次間的修復時間不足有關。基于這些結果，作者傾向于使用2個射野的束流分布。
韓國國立癌癥中心報道了一項Ⅱ期臨床試驗的長期結果，研究納入30例患者，年齡40歲，原發(fā)腫瘤直徑3 cm，病理淋巴結陰性，使用雙散射質子APBI。處方劑量為30 Gy(RBE)，分次數(shù)為5次。前15例患者采用單野技術，其余15例患者采用雙野技術以限制皮膚入口劑量。中位隨訪時間59個月，無復發(fā)病例。放療后3年醫(yī)生評估的美容效果為良好或優(yōu)秀的單野治療患者占69%，雙野治療的患者中這一比例增加到89%，接受雙野治療的患者無≥2級晚期毒性反應。
MD安德森癌癥中心報道了100例淋巴結陰性的早期乳腺癌和導管原位癌患者進行的II期臨床試驗的中期結果。每例患者的計劃中包含至少兩個被動散射質子射野，以在患者表面實現(xiàn)最小的射野重疊，處方劑量為34 Gy，分次數(shù)為10次，每日治療兩次。中位隨訪時間24個月，無局部復發(fā)或≥3級急性或晚期毒性反應。放療結束12個月時94%的醫(yī)生認為有91%的患者美容效果良好或優(yōu)秀。
Mayo Clinic報道了76例接受質子筆形束掃描APBI治療患者的早期結果。筆形束掃描因為其限制皮膚表面劑量的能力，進而可以限制急性和晚期皮膚毒性反應的風險(圖3)，使得其具有一定的吸引力。在該項研究中，治療分次數(shù)為3次，單次劑量為7.3 Gy(RBE)，計劃平均射野數(shù)為2個，采用筆形束掃描技術。1 cm3皮膚體積(定義為體表以下的前3 mm)的最大劑量中位數(shù)為處方劑量的89%。心臟平均劑量中位數(shù)為0.0 Gy(RBE)，接受50%及以上處方劑量的同側乳腺體積中位數(shù)為28%。中位隨訪時間12個月，到目前為止，無≥2級急性皮膚毒性反應，無≥2級晚期不良事件。進一步的隨訪將是必要的，以評估該方法的后期效果和長期美容結果。總而言之，鑒于這些前瞻性臨床結果顯示了質子治療與其他APBI替代方案相比的安全性和有效性，質子治療是實施APBI的一個有吸引力的選擇。
全乳照射
建議：光子全乳照射通常可以給予有利的正常組織保護。質子治療可以考慮作為一種選擇，特別是對于解剖結構復雜而導致危及器官的劑量高或需要妥協(xié)降低靶區(qū)覆蓋的患者。如果可行，應考慮進行臨床試驗(LE 3, C級)。
現(xiàn)代光子放療對于全乳照射通常可以提供很好的正常組織保護。然而，劑量學研究表明，質子治療有改善靶區(qū)覆蓋和減少對心臟和肺的劑量的潛力，包括完全或接近完全的心臟保護。正常組織保護的絕對改善可能在具有復雜解剖結構的患者(如漏斗胸或雞胸)、瘤床位于內側和無法進行心臟保護的患者中最為顯著，如DIBH或俯臥位(圖5)。對于活動性心肺疾病患者，正常組織保護的潛在臨床重要性可能更大。
作為多機構前瞻性質子協(xié)作組(Proton Collaborative Group)登記研究的一部分，Thorpe等人最近報道了82例包含和不包含RNI全乳照射的患者早期結果。7%的患者出現(xiàn)3級不良事件，如皮炎或乳房疼痛，作者發(fā)現(xiàn)質子治療耐受性良好。與APBI的情況類似，筆形束掃描技術對皮膚的保護作用使質子治療在全乳照射中更具吸引力。
雙側乳腺癌
建議：對于有雙側乳腺和胸壁照射適應證的患者，質子治療是一種可選的治療方式。當雙側乳腺和胸壁有廣泛區(qū)域RNI時，獲益可能最為明顯。如果可行，應考慮進行臨床試驗(LE 3, C級)。
同期雙側乳腺癌的發(fā)病率占所有乳腺癌的1%至3%。與單側治療相比，雙側乳腺癌放療增加了心臟和肺的劑量，進一步增加了患者發(fā)生心臟和肺不良事件的風險。另外，傳統(tǒng)光子3D-CRT技術由于切線野的重疊，限制了對雙側內乳鏈和內側乳腺組織靶區(qū)劑量的均勻覆蓋。質子治療對正常組織保護的改善可以使劑量分布均勻且高度適形(圖2)。
減少手臂移動
建議：對于乳腺癌放射治療中手臂必須是放下位置，且特別是RNI時，如果可行的話質子治療可能被認為是首選治療方案。如果可以，應考慮進行臨床試驗(LE 3, C級)。
手臂活動度降低的患者可能需要在手臂放下的位置進行治療。光子切線野在單獨或結合匹配的電子射野進行治療遞送時，這種情況下射線需要穿過手臂，以實現(xiàn)CTV覆蓋。乳腺近距離放射治療是一種可選方法，但它不用于常規(guī)治療區(qū)域淋巴結。IMRT可以改善手臂保護，但代價是由于集中遞送前向射野或拉弧照射來避開手臂，但提高了心臟和肺劑量。相比之下，質子治療中前向野是常規(guī)使用的，并且在下臂位(手叉腰)實現(xiàn)了良好的CTV覆蓋和正常組織保護(圖2)。因此，當必須在手臂放下位置進行乳腺放射治療時，質子治療相對于光子治療的劑量優(yōu)勢特別明顯。手臂向下時的質子治療技術已被描述，并且有利的長期疾病控制和毒性結果也已有相關報道。
再照射
建議：對于有再照射適應證的患者，質子治療是一種可選的治療方式。如果可以，應考慮進行臨床試驗(LE 3, C級)。
乳腺癌局部復發(fā)是一種具有不同自然史的廣譜疾病，但通常與預后不良有關。再照射的角色和最佳方法，如部分復發(fā)乳腺癌的挽救性治療、第二原發(fā)性乳腺癌或胸部放射治療后發(fā)生的原發(fā)性乳腺癌的治療，尚未被定義。傳統(tǒng)上，治療選擇包括光子3D-CRT或IMRT，電子和近距離放射治療。質子治療不能避免再照射的射野內并發(fā)癥，如軟組織纖維化。然而，質子治療可通過降低對敏感器官(如心臟、肺、肋骨、臂叢和靶區(qū)外的其他軟組織)的累積劑量或減少近距離放射治療的劑量不均勻性使再照射更加安全。
Thorpe等人報道了一項多機構前瞻性臨床試驗結果，包括2011年至2016年接受質子再照射的50例患者。放療療程的中位時間與累積劑量分別為103.8個月和100.6 Gy(RBE)。再照射后中位隨訪13個月，16%的患者觀察到急性或晚期3級不良事件，其中包括4例(8%)晚期3級毒性反應。3級不良事件與體質指數(shù)、雙側復發(fā)和雙側再照射顯著相關。一年局部無復發(fā)生存率和總生存率分別為93%和97%。這些有前景的結果反襯了其他疾病部位的前瞻性質子治療系列。Fattahi等人報告了1999年至2019年在一家機構接受再照射的72例患者的結果，其中52例接受光子放療，20例接受質子治療。接受光子放療的患者中有13%的患者出現(xiàn)3級不良事件，包括10%的急性皮膚毒性反應。2例患者(3%)出現(xiàn)3級晚期不良事件。這些質子治療的結果與先前的光子報告結果是可以相提并論的。考慮到良好的劑量分布和早期結果，質子治療是乳腺癌再照射一個有吸引力的選擇，但進一步的臨床評估也是必要的。
