癌癥免疫療法通過利用免疫系統靶向并清除癌細胞，為腫瘤治療帶來了革命性變革。在各類免疫激活策略中，放療因其能有效誘導免疫原性細胞死亡而備受關注。然而，放療介導免疫原性細胞死亡所引發的抗腫瘤免疫應答經常受到腫瘤放療抵抗和免疫抑制性腫瘤微環境的阻礙，其中腫瘤乏氧和細胞保護性自噬是尤為關鍵的影響因素。
黃帆、劉鑒峰研究團隊開發了一種超分子工程化免疫調節器(HCC4A)，通過重編程腫瘤微環境增強抗體非依賴性的放射-免疫治療。超分子工程化免疫調節器(HCC4A)以天然過氧化氫酶(CAT)為核心骨架，其表面通過環氧-胺偶聯化學反應工程化修飾了多個超分子大環磺化偶氮杯芳烴(SAC4A)，并利用主-客體相互作用將自噬抑制劑羥氯喹(HCQ)封裝在SAC4A的空腔中。該策略能夠將腫瘤內源性過氧化氫(H?O?)轉化為氧氣(O?)，從而緩解腫瘤的乏氧微環境，克服乏氧誘導的放療抵抗。同時，在腫瘤過表達的偶氮還原酶催化作用下，工程化修飾的SAC4A可響應性釋放HCQ破壞自噬過程，從而進一步重塑免疫抑制性腫瘤微環境，并放大放療誘導的免疫原性細胞死亡效應。
實驗結果表明，超分子工程化免疫調節器(HCC4A)通過激活強效的抗腫瘤免疫反應(包括促進樹突狀細胞成熟、細胞毒性T淋巴細胞浸潤和M1型巨噬細胞復極化)，顯著增強了放療對乳腺癌的治療效果。因此，本研究提供了一種簡便高效的超分子工程化策略，可實現對腫瘤微環境的有效調控和放射-免疫治療療效的大幅提升，在臨床轉化方面具有巨大潛力。
