靳根明
中國科學院近代物理研究所
3. 如何利用離子束治療腫瘤
如何利用重離子治療腫瘤呢?重離子/質子在人體中的射程由其初始能量和它在人體中穿行路徑上的組織結構所決定。醫(yī)生根據(jù)腫瘤的部位、大小形狀和腫瘤性質制定治療計劃，即如何實施重離子治療，包括離子初始能量，照射劑量，照射次數(shù)，等等。然后，按計劃付諸實施。一般有兩種方法對腫瘤進行照射，一是適形照射方法，另一種是精確掃描照射方法。
所謂適形照射方法就是根據(jù)腫瘤的大小、形狀和位置，將確定能量(根據(jù)腫瘤最深處的位置確定)的碳離子束流通過散射系統(tǒng)擴大束流面積，再通過搓板形狀的降能器使束流的能量產(chǎn)生分散，以形成一個與腫瘤的前后厚度大致相同的寬布拉格峰。同時，要根據(jù)腫瘤的位置和最大面積適當調節(jié)碳離子射程和限制束流面積，還要根據(jù)腫瘤前后厚度的變化進行必要的劑量補償(圖14)。
圖14 重離子適形照射方法示意圖
要實現(xiàn)精確掃描照射，首先，加速器要提供較好品質的線狀束流，束流斑點的直徑約1 mm。根據(jù)治療計劃將腫瘤由淺至深虛擬地分割成許多片，每一片對應一個束流能量，每片的厚度接近1 cm。利用磁鐵控制束流，依次按照每片的形狀進行逐點掃描，且保證劑量的均勻性，直到整個腫瘤掃完為止(圖15)。
圖15 重離子精確照射方法示意圖
重離子適于治療哪些腫瘤
前面講過，重離子的氧增比小，對各發(fā)育時相的細胞都有同樣的效果。因此，原則上各種腫瘤都可以利用重離子進行治療，特別是那些對常規(guī)射線具有輻射抗性的腫瘤，例如黑色素瘤和復發(fā)性直腸癌等都具有很好的療效。由于利用重離子可以實現(xiàn)精確治療，所以，更適合用來對人體關鍵部位和敏感部位的腫瘤，例如頭頸部腫瘤等進行治療。在已經(jīng)治療過的病例中，包括了腦瘤和顱底瘤、頭頸部腫瘤、眼瘤、食管癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、前列腺癌、直腸癌、骨和軟組織腫瘤、乳腺癌和宮頸癌，等等(圖16)。
圖16 重離子治療腫瘤的適應癥
治療效果：
據(jù)不完全統(tǒng)計，目前全世界總共有接近50000多例腫瘤患者接受過碳離子束治療。那么，治療效果如何呢?據(jù)日本NIRS 前幾年的報道，前列腺癌治療后5 年生存率在96.7%，脊索瘤的5 年生存率接近100%，軟組織骨瘤的5 年生存率在85%以上，肺癌的5年生存率在56%，肝癌的3年生存率在56%，黑色素瘤的5 年生存率在52%，頭頸部癌為主的非鱗狀細胞癌的5年生存率47%(表2)。相對于X射線或伽馬射線治療而言，重離子治療不僅具有很好的療效，還能使患者維持較高的生活質量，幫助患者盡早恢復健康，因而得到了社會的越來越廣泛的認可。
表2 日本重離子治療效果統(tǒng)計
4. 重離子治療的現(xiàn)狀及其未來
現(xiàn)在，重離子治療的結果顯示，它是目前最先進的放射治療腫瘤的方法。在國內外得到了推廣應用，并取得了非常好的療效。國內上海質子重離子醫(yī)院也已治療近6000 例患者，武威重離子醫(yī)院也治療了近千例患者。他們?yōu)榱诉M一步提高重離子治療的效率，都在多方面進行深入的研究。例如，在臨床上，正在進行探索重離子束與質子束照射的聯(lián)合使用，或者重離子照射與X射線照射的聯(lián)合使用，以提高療效。在技術方面也在進行多方面的優(yōu)化，例如在治療計劃的制定方面，正在引進基于納劑量學量加權劑量(NQWD)，在治療過程中希望引進人工智能(AI)技術等。在治療過程中需要進一步完善和發(fā)展的一個問題是，如何減少腫瘤位置隨患者呼吸而移動對精確治療帶來的不利影響。
在腫瘤的治療中，都避免不了體內腫瘤的位置隨著患者的呼吸而發(fā)生變化的情況，這不僅影響治療精度，也會對腫瘤近旁的組織或器官造成損傷。為了解決這一問題，可以在治療中引入門控技術，即對呼吸進行補償?shù)目刂品椒ā：唵蔚刂v，呼吸門控就是根據(jù)患者每個呼吸周期中內部腫瘤位置變化的規(guī)律，控制在每一次呼吸的相同時相(相同的呼吸時間點和深度點)進行束流照射治療。問題在于每次呼吸的時間、深淺不同，內部腫瘤位置的變化也不同，這使得門控技術的應用變得比較困難。因此，需要預先對患者進行呼吸訓練，使其盡量做到每次呼吸的深度和時間長短都比較均勻，這樣有利于較準確地確定每次呼吸過程中不同時相所對應的腫瘤位置。最近，近代物理研究所開發(fā)了生物視聽反饋患者呼吸引導技術(機器給出呼吸的口令和圖形)，這能夠使患者的呼吸周期與同步加速器提供脈沖束流的周期同步，同時也使門控窗口內的腫瘤殘余運動大幅減小，從而提高了離子束治療的效率(圖17)。
圖17 重離子治療中的呼吸門控方法示意圖
為了進一步減少碳離子治療對腫瘤周圍健康組織和器官的損傷，也可以利用與伽馬刀類似的可轉動的束流掃描照射方法。德國建造了重達幾百噸的旋轉機架，用來偏轉束流，以便從不同角度對腫瘤進行照射，分散正常組織上受到的劑量(圖18)。
圖18 離子治療裝置的可轉動束流掃描系統(tǒng)(Gantry)
目前，重離子治療裝置的規(guī)模還是比較大，盡管近代物理研究所研制的治療裝置中，加速器周長不到57 米，比起德國的76 米，日本的63 米都小，但是，其占地面積仍有約4600 平方米。為了進一步減小裝置的體積，降低成本，中國科學院近代物理研究所創(chuàng)新性地設計了新的重離子治療裝置，將加速器的周長縮短到35 米，占地面積也降到1200 平方米。照射位置也增加到8~15 個，同時也不需要大型的旋轉機架，就可以對人體進行多方位的照射(圖19)。
圖19 近物所設計的新型重離子治療裝置
除了加速器方面的改進外，在治療技術方面，國內外也都在以下多個方面進行探索：固定束的多角度調強放療技術(立式、坐姿等);重離子適形劑量分布的調強放療技術;多種離子聯(lián)合的調強放療技術;閃束及細束放療技術;磁共振圖像引導及在線監(jiān)控技術;新型的治療計劃技術;智能化在重離子放療中的應用(自適應放療技術的實現(xiàn))等。
在臨床治療方面，科學家也在尋找高級別證據(jù)證實離子治療(特別是質子治療)優(yōu)于光子放療;探索重離子與其他治療手段的聯(lián)合應用，以提高療效;進一步優(yōu)化現(xiàn)有適應癥的治療方式(劑量、分割方式等)，以及拓展適應癥等。
總之，由于重離子治療的諸多優(yōu)勢和在生物學方面的特征，使得它(包括質子治療)已成為最先進的放射治療技術。隨著加速器朝緊湊型、小型化方向發(fā)展，治療技術朝更加精準方向發(fā)展，以及AI 及生物技術在重離子治療當中的應用，使得重離子治療更加具有生命力，同時也提升了重離子治療的技術競爭力。相信，重離子治療必能在腫瘤治療當中發(fā)揮重要作用，為人們的健康做出重要貢獻。
三 航天電子學器件單粒子效應的地面模擬
離子束 也是航天領域的重要幫手。太空存在大量的輻射，包括高能的γ射線和各類高能離子，如來自太陽的高能質子、α粒子和少量的重離子等。一個高能離子穿過宇航電子器件時，可能會引起器件材料內原子的電離，如果電離產(chǎn)生過大的電流，就可能導致電子器件局部的不同損傷(單粒子效應)和存儲的數(shù)據(jù)被破壞，從而引起航天器發(fā)生事故。這就需要預先評估航天器件發(fā)生單粒子效應的幾率，并對其進行加固。加速器提供的高能質子束流和重離子束流就是在地面評估航天器件單粒子效應的有力工具。中國科學院近代物理研究所的加速器HIRFL 和最近在哈爾濱工業(yè)大學建成的空間環(huán)境地面模擬裝置-SESRI 都可用來對宇航電子學器件進行評估(圖20)。特別是HIRFL 已經(jīng)用來對我國的航天器件進行過多年的評估，為航天器發(fā)射提供了大量可靠的數(shù)據(jù)。
圖20 國內首臺質子與重離子束空間環(huán)境地面模擬專用研究裝置
四 利用輻射培育作物新品種
輻射，包括X射線、γ射線、中子、質子和重離子等，用來對植物和動物的細胞進行照射，都可以使其發(fā)生變異。輻射誘變育種就是用射線輻照植物組織或種子，通過直接或者間接作用，使其產(chǎn)生突變，從而選育新的品種。
電離輻射對生物體照射時，與細胞的生化組分相互作用，引起原子電離，產(chǎn)生更多具有很高速度的電子，這些電子進一步與細胞的組成單元(原子或分子)碰撞，打斷原子或者分子，特別是DNA的化學鍵，進而讓該成分的結構或性質發(fā)生改變。這么多生化組分中，為什么說DNA是最重要的靶分子呢?生命體的新陳代謝是動態(tài)過程，糖、蛋白、脂類分子受到電離輻射作用后，性質發(fā)生改變，一部分會被生物體的免疫系統(tǒng)識別，另一部分可以被自身的各類酶降解掉，一段時間后，被改變的分子在生物體內會被清除。然而，遺傳物質DNA，如果它遭受攻擊后無法正常修復，將產(chǎn)生突變，基因的表達受到干擾，蛋白質的表達相應受到影響。因此，生物體將呈現(xiàn)出與正常不一樣的表形變化，其中一部分可以遺傳到下一代，經(jīng)過多代穩(wěn)定遺傳，就會誕生新的家族成員(圖21)。
圖21 輻照致使DNA 的突變的關鍵環(huán)節(jié)
常規(guī)輻射誘變育種成果
根據(jù)國際原子能機構和聯(lián)合國糧農組織的報告，截至2018 年，超過3200 種作物新品種(涵蓋70個國家的210 種作物)，已經(jīng)被官方釋放并進行商業(yè)化應用。其中88.8%是由輻射誘變育種，尤其是伽馬射線(多用60Co γ射線源)誘變育種獲得。亞洲國家更喜歡使用誘變育種方法對植物進行品種改良。中國、日本和印度，都釋放了數(shù)百個優(yōu)質新品種(圖22)。
圖22 日本輻射育種研究所的伽馬輻射育種園，半徑100 米，是世界上最大的伽馬輻射育種園
重離子束誘變育種
重離子束育種原理與其他射線的相同。但是，由于重離子能量沉積有布拉格峰的特征，且能量沉積密度大，所以具有以下特點：突變效率高 (小劑量照射即可引起更多的突變，形成一個小的誘變育種群體);突變譜廣 (重離子輻照時，由于DNA的雙鏈斷裂點多，修復時可以有多樣的錯修復，具有更多樣的變異，從而獲得更多樣的新品種及種質資源);穩(wěn)定周期較短 (重離子輻照引起的變異更容易在短時間內穩(wěn)定下來，縮短育種年限)(圖23)。
圖23 重離子輻照擬南芥的變異樣本
因此，國際上許多重離子加速器都用于誘變育種的工作。在日本，就有4 臺重離子加速器(理化所RIKEN-RIBF，QST-TIARA，QST-HIMAC，若狹灣W-MAST)用來進行輻照育種工作。我國在蘭州重離子研究裝置(HIRFL)上也建造了專門的生物輻照實驗終端(圖24)。每年都有數(shù)十家科研單位來近代物理研究所開展誘變育種基礎及應用研究。通常采用80 MeV/u 的碳離子束輻射各種植物材料，如種子、枝條、葉片、根、塊莖、組織、懸浮細胞等，獲得具有優(yōu)質性狀的突變材料，培育出了高產(chǎn)、優(yōu)質、抗逆的新品種，帶來了巨大的經(jīng)濟效益。下面介紹一些重離子輻照育種的成果。
圖24 HIRFL 的生物輻射終端裝置
糧食作物
中國科學院近代物理研究所早在2003 年就利用重離子輻照培育了9 個春小麥穩(wěn)定突變新品系及“隴輻2 號”春小麥優(yōu)良品種(圖25)。該品種適應性廣，對條銹病、黃矮病抗性較好。抗倒伏，耐旱、抗干熱風。生長期縮短為98~103 天。平均畝產(chǎn)485.2千克。粗蛋白質含量13.0%~17.3%，濕面筋28.3%~39.2%;該品種推廣了812萬畝。
圖25 春小麥新品種
2021 年，國內首個重離子束誘變選育的北方耐鹽堿粳稻新品種“東稻122”喜獲豐收，平均畝產(chǎn)632千克，比當?shù)刂魍破贩N增產(chǎn)10.6%，高產(chǎn)地塊產(chǎn)量達到721 千克/畝，累計推廣面積20 多萬畝，入選吉林省農業(yè)主導品種。隨后，又有四個水稻新品種“東稻275”“東稻211”“東稻812”和“東稻862”，獲得了農作物品種審定證書(圖26)。
圖26 水稻新品系
近年來，通過重離子束輻射篩選獲得的鎘低積累水稻材料“蓮兩優(yōu)1 號”“韶香100”，在長江流域、華南稻區(qū)，特別是湖南鎘污染田進行了數(shù)十個點(土壤總鎘3 mg/kg 以內)的試驗示范，群體整齊一致，綜合農藝性狀優(yōu)良，稻谷均表現(xiàn)出穩(wěn)定鎘低積累，稻谷鎘含量分別比對照平均水平下降95.7%，86.2%和94.0%，鎘低積累效果顯著，這為糧食安全提供了有效的保障(圖27)。
圖27 鎘低積累水稻新品種“韶香100 ”
經(jīng)濟作物
早熟甜高粱品種是我國首次利用重離子貫穿處理技術選育出的農藝性狀優(yōu)良(早熟近30 天、抗病、高糖)、有產(chǎn)業(yè)開發(fā)價值的甜高粱品種。
2020 年以重離子輻射品系81-355 為父本，用有性雜交系譜法選育獲得東北大豆新品種“中科毛豆3 號”，具有高產(chǎn)、優(yōu)質，抗病、抗逆性強，適應性廣等特點，推廣前景廣闊。
圖28 甜高粱新品種( 左) 和大豆新品種( 右)
另外，還利用重離子輻照選育了油葵、蓖麻、中草藥(黃芪新品種“隴芪3 號”、黨參新品種“渭黨3號”和“科蒿1 號”等)的新品種，與原始品種相比，具有高產(chǎn)、農藝性狀好、抗病等優(yōu)勢(圖29)。在工業(yè)微生物和藥用微生物的改良中，重離子輻照也獲得了重要的成果，為工業(yè)生產(chǎn)提供了主要支持。
圖29 中藥用植物新品種
園藝植物
白花紫露草，又名吊竹梅，經(jīng)過重離子輻照后出現(xiàn)了新的突變品種：環(huán)境溫度高時葉子呈現(xiàn)綠色，溫度低時則變?yōu)榉奂t色，因此，起名為冬花夏草。
在日本，利用輻照也培育出非常多的花卉新品種(圖30)。
圖30 利用重離子束輻照培育的觀賞花卉，上圖中國科學院近代物理所獲得的冬花夏草，下圖是日本獲得的花卉新品種
總之，原子核不僅是組成可見物質的基礎單元，而且還能夠通過原子核本身(包括射線)與其他各種物質的相互作用，廣泛應用于國民經(jīng)濟的諸多領域，為科學的進步、社會的發(fā)展和人類的生存作出了重要的貢獻。今后，隨著核物理研究的深入和核技術的發(fā)展，我們一定會發(fā)現(xiàn)有更多利用原子核的途徑和方法，為人們帶來更多的福利。(完)
